TABLICA 153-1 USPOREDBA PEGILIRANOG INTERFERONA (PEG IFN), LAMIVUDINA, ADEFOVIRA, ENTEKAVIRA, TELBIVUDINA I TENOFOVIRA U LIJEČENJU KRONIČNOG HEPATITISA Ba

Značajke

PEG IFNb

Lamivudin

Adefovir

Entekavir

Telbivudin

Tenofovir

Način primjene

Supkutana injekcija

Peroralno

Peroralno

Peroralno

Peroralno

Peroralno

Trajanje terapijec

48–52 tjedana

≥52 tjedna

≥48 tjedana

≥48 tjedana

≥52 tjedna

≥48 tjedana

Podnošljivost

Slabo se podnosi

Dobro se podnosi

Dobro se podnosi; preporučuje se praćenje kreatinina

Dobro se podnosi

Dobro se podnosi

Dobro se podnosi; preporučuje se praćenje kreatinina

HBeAg serokonverzija

1 godina terapije

>1 godine terapije

18–20%

Nije primjenjivo

16–18%

Do 50% @ 5 godina

12%

43% @ 3 godined

21%

31% @ 2 godine

44% @ 6 godina

22%

30% @ 2 godine

21%

40% @ 5 godina

Log10 smanjenje HBV DNK (srednji broj kopijea/ml)

HBeAg reaktivni

HBeAg negativni

4.5

4.1

5.5

4.4–4.7

medijan 3.5–5

medijan 3.5–3.9

6.235.0

6.4

5.2

6.2

4.6

HBV DNK PCR negativni (<300–400 kopija/ml; <1000 kopija/ml za adefovir) na kraju 1 godine

HBeAg reaktivni

HBeAg negativni

10–25%

63%

36–44%

60–70%

13–21%

48–77%

67% (91% @ 4 godine)

90%

60%

88%

76%

93%

ALT se normalizira na kraju 1 godine

HBeAg reaktivni

HBeAg negativni

39%

34–38%

41–75%

62–79%

48–61%

48–77%

68%

78%

77%

74%

68%

76%

HBsAg gubitak unutar 1 godine

>1 godine

3–4%

12% 5 godina nakon 1 godine terapije

≤1%

Nema podataka

0%

5% u 5 godina

2%

6% u 6 godina

<1%

Nema podataka

3%

8% u 5 godina

Histološko poboljšanje (≥2 postotno smanjenje IHA) u 1 godini

HBeAg reaktivni

HBeAg negativni

38% nakon 6 mjeseci

48% nakon 6 mjeseci

49–56%

61–66%

53–68%

64%

72%

70%

65%

67%

74%

72%

Virusna rezistencija

Ne postoji

15–30% @ 1 godina

70% @ 5 godina

Ne postoji @ 1 godina

29% @ 5 godina

≤1% @ 1 godinae

1.2% @ 6 godinae

Do 5% @ 1 godina

Do 22% @ 2 godine

0% @ 1 godina

0% kroz 5 godina

Kategorija u trudnoći

C

Cf

C

C

B

B

Cijena (US$) za 1 godinu

~$18.000

~$2.500

~$6.500

~$8.700g

~$6.000

~$6.000

a Općenito, ove se usporedbe temelje na podacima svakog od lijekova testiranog individualno u odnosu na placebo u registracijskim kliničkim pokusima; s obzirom da ove usporedbe (s rijetkim izuzetcima) nisu temeljene na usporednom testiranju ovih lijekova, relativne prednosti ili nedostatci trebaju biti pažljivo interpretirani.

b Iako je standardni interferon α koji se primjenjuje svakodnevno ili tri puta tjedno odobren kao terapija za kronični hepatitis B, zamijenjen je PEG IFN-om, koji se primjenjuje jednom tjedno, a ujedno je i učinkovitiji. Standardni interferon nema prednosti u odnosu na PEG IFN.

c Trajanje terapije u kliničkim ispitivanjima učinkovitosti; uporaba u kliničkoj praksi može varirati.

dZbog računalno generirane pogreške u randomizaciji koja je dovela do pogrešne raspodjele lijeka u odnosu na placebo tijekom druge godine liječenja u sklopu kliničkog ispitivanja, učestalost serokonverzije HBeAg nakon prve godine je izračunata (Kaplan-Meierova analiza) na temelju male podskupine kojoj je adefovir davan ispravno.

e 7% tijekom svake godine terapije (43% u 4. godini) kod bolesnika rezistentnih na lamivudin.

f Unatoč pripadnosti kategoriji C u trudnoći, lamivudin ima opsežnu dokumentaciju o sigurnosnom profilu u trudnoći kod žena pozitivnih na HIV/AIDS.

g Približno $17.400 za bolesnike refraktorne na lamivudin.

Kratice: ALT = alanin aminotransferaza; IHA = indeks histološke aktivnosti; HBeAg = hepatitis B e antigen; HBsAg = hepatitis B površinski (surface) antigen; HBV = hepatitis B virus; NP = nije primjenjivo; PEG IFN = pegilirani interferon; Th = terapija; god. = godina.

TABLICA 153-2 PREPORUKE ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA Ba

HBeAg status

Klinički

HBV DNK (i.j./ml)

ALT

Preporuke

HBeAg-reaktivan

b  

Kronični hepatitis

Kompenzirana ciroza

Dekompenzirana ciroza

>2 × 10⁴  

>2 × 10⁴d

>2 × 10³

<2 × 10³

Detektabilna

Nedetektabilna

≤2 × ULNc,d  

>2 × ULNd

< ili > ULN

>ULN

< ili > ULN

< ili > ULN

Bez liječenja; prati. Kod bolesnika >40 godina, s hepatocelularnim karcinomom u obiteljskoj anamnezi, i/ili ALT-om trajno povišenim oko dvostruke vrijednosti, biopsija jetre može pomoći u odluci o liječenju 

Liječitie

Liječitie peroralnim lijekovima, ne s PEG IFN

Razmotriti liječenjef

Liječitie peroralnim lijekovimag, ne s PEG IFN; uputiti na transplantaciju jetre

Opservirati; uputiti na transplantaciju jetre

HBeAg negativan

b

Kronični hepatitis

Kronični hepatitis

Kompenzirana ciroza

Dekompenzirana ciroza

≤2 × 10³

>10³ 

>10⁴

>2 × 10³

<2 × 10³

Detektabilna

Nedetektabilna

≤ULN

1 do >2 × ULNd 

>2 × ULNd

< ili > ULN

>ULN

< ili > ULN

< ili > ULN

Neaktivni nosioci, liječenje nije potrebno

Razmotriti biopsiju jetre; liječitih ako biopsija pokaže umjerenu do tešku upalu ili fibrozu

Liječitih,i

Liječitie peroralnim lijekovima, ne s PEG IFNe

Razmotriti liječenjef

Liječitih peroralnim lijekovimag, ne s PEG IFN; uputiti na transplantaciju jetre

Opservirati; uputiti na transplantaciju jetre

a Temeljeno na praktičnim smjernicama Američkog društva za bolesti jetre (AASLD). Osim gdje je navedeno u fusnotama, ove smjernice su slične onima koje je objavilo Europsko društvo za bolesti jetre (EASL).

b Bolest jetre obično je klinički blaga ili neaktivna; većina takvih bolesnika se ne podvrgne biopsiji jetre.

c Ovaj uzorak je čest u ranim desetljećima života kod Azijata zaraženih pri porodu.

d Prema smjernicama EASL-a, liječiti ako je HBV DNK >2 × 103 i.j./ml i ALT >ULN.

e Jedan od potentnih peroralnih lijekova s visokom barijerom rezistencije (entekavir ili tenofovir) ili PEG IFN mogu se koristiti kao terapija prve linije (vidi tekst). Ovi peroralni lijekovi, ali ne i PEG IFN, bi se trebali koristiti kod bolesnika refraktoni ili koji ne podnose interferon, te kod imunokomprimitiranih bolesnika. PEG IFN se primjenjuje jednom tjedno supkutano godinu dana; peroralni lijekovi se primjenjuju svakodnevno barem godinu dana te se terapija nastavlja kroz neodređeni vremenski period ili barem još 6 mjeseci nakon HBeAg serokonverzije.

f Prema smjernicama EASL-a, bolesnici s kompenziranom cirozom i detektabilnom HBV DNK bilo koje vrijednosti, čak i sa normalnim vrijednostima ALT, su kandidati za liječenje. Većina nadležnih institucija bi provela liječenje kroz neodređeni vremenski period, čak i kod HBeAg pozitivne bolesti nakon HBeAg serokonverzije.

g S obzirom da pojava rezistencije može dovesti do gubitka antivirusnog učinka i daljnjeg pogoršanja dekompenzirane ciroze, preporučuje se režim niske rezistencije—monoterapija enterkavirom ili tenofovirom ili kombinirana terapija rezistentnijim lamivudinom (ili telbivudinom) plus adefovir. Terapiju treba hitno uvesti.

h HBeAg serokonverzija nije primarni cilj terapije, već supresija HBV DNK i održavanje normalne razine ALT. PEG IFN se primjenjuje supkutano jednom tjedno kroz godinu dana; potreban je oprez u šestomjesečnom periodu nakon završetka liječenja kod procjene kontinuiranog odgovora na liječenje, jer se većina kliničkog odgovora izgubi nakon tog razdoblja. Peroralni lijekovi, entekavir ili tenofovir, primjenjuju se svakodnevno, uglavnom na neodređeni vremenski period, ili dok virološki i biokemijski odgovor nisu praćeni HBsAg serokonverzijom.

i Za starije bolesnike i one s uznapredovalom fibrozom, razmotriti sniženje HBV DNK praga na >2 × 103 i.j./ml.

Kratice: AASLD = Američko društvo za bolesti jetre (eng. American Association for the Study of Liver Diseases); ALT = alanin aminotransferaza; EASL = Europsko društvo za bolesti jetre (eng. European Association for the Study of the Liver); HBeAg = hepatitis B e antigen; HBsAg = hepatitis B površinski (surface) antigen; HBV = hepatitis B virus; PEG IFN = pegilirani interferon; ULN = gornja granica normale (eng. upper limit of normal).

TABLICA 153-3 PEGILIRANI INTERFERON (PEG IFN) α2a I α2b ZA KRONIČNI HEPATITIS C

PEG IFN-α2b

PEG IFN-α2a

Veličina PEG-a

12 kD linearan

40 kD razgranat

Poluvrijeme eliminacije

54 h

65 h

Klirens

725 ml/h

60 ml/h

Doza

1.5 μg/kg (prema težini)

180 μg

Pohrana

Sobna temperatura

U hladnjaku

Doza ribavirina

Genotip 1

Genotip 2/3

800–1400 mga

800 mg

1000–1200 mgb

800 mg

Trajanje terapije

Genotip 1

Genotip 2/3

48 tjedana

48 tjedanac

48 tjedana

24 tjedan

Učinkovitost kombinirane terapijed

Genotip 1

Genotip 2/3

54%

40–42%

82%

56%

41–51%

76–78%

aU registracijskoj studiji za PEG IFN-α2b plus ribavirin, optimalni režim bio je 1,5 µg PEG IFN plus 800 mg ribavirina; ipak, post hoc analiza ove studije pokazala je kako su učinkovitije veće doze ribavirina. U recentnim studijama PEG IFN-α2b s ribavirinom kod bolesnika s genotipom 1, potvrđene su sljedeće dnevne doze ribavirina: 800 mg za bolesnike koji imaju <65 kg, 1000 mg za bolesnike koji imaju <65–85 kg, 1200 za bolesnike koji imaju> 85–105 kg, te 1400 mg za bolesnike koji imaju>105 kg.

b1000 mg za bolesnike koji imaju <75 kg; 1200 mg za bolesnike koji imaju ≥75 kg.

cU registracijskoj studiji za PEG IFN-α2b plus ribavirin, svi bolesnici su liječeni 48 tjedana; ipak, podatci drugih studija koji se odnose na standardni interferon i drugi PEG IFN pokazali su kako su 24 tjedna liječenja dovoljna za bolesnike s genotipom 2 i 3. Za bolesnike s genotipom 3 i uznapredovalom fibrozom/cirozom i/ili visokom razinom HCV RNK, preporučuje se puna terapija od 48 tjedana.

dPokušaji usporedbe dva oblika PEG IFN temeljeni na rezultatima registracijskih kliničkih studija, otežavale su razlike između studija, i to u metodološkim faktorima (različite doze ribavirina, različite metode za procjenu depresije i drugih nuspojava) i sastav populacije uključene u studije (različiti udjeli premošćujuće fibroze/ciroze, udio bolesnika iz SAD-a u odnosu na druge zemlje, prosječna težina, udio genotipa 1 i udio visoke razine HCV RNK). U direktnoj usporedbi dva oblika PEG IFN u IDEAL studiji objavljenoj 2009. godine, ova dva lijeka bila su slične podnošljivosti i učinkovitosti. PEG IFN-α2b primjenjivan je svaki tjedan u odgovarajućoj dozi za tjelesnu težinu od 1,0 µg/kg ili 1,5 µg/kg, a PEG IFN-α2a svaki tjedan u fiksnoj dozi od 180 µg. Za PEG IFN-α2b, dnevne doze ribavirina prilagođene tjelesnoj težini (vidi a) kretale su se između 800 i 1400 mg, dok su se za PEG IFN-α2a dnevne doze ribavirina prilagođene tjelesnoj težini kretale između 1000 i 1200 mg (vidi b). U dvije PEG IFN-α2b podstudije, doze ribavirina zbog nuspojava ribavirina smanjene su za 200 do 400 mg; kod PEG IFN-α2a, doza ribavirina smanjena je na 600 mg zbog slabije podnošljivosti. Kontinuirani virusni odgovor iznosio je 38% u grupi koja je primala niske doze PEG IFN-α2b, 39.8% u grupi koja je primala standardnu, punu dozu PEG IFN-α2b, te 40.9% u grupi koja je primala PEG IFN-α2a.

Kratice: HCV RNK = hepatitis C virus RNK; PEG = polietilen glikol.

TABLICA 153-4 INDIKACIJE I PREPORUKE ZA ANTIVIRUSNU TERAPIJU KRONIČNOG HEPATITISA Ca

Standarne indikacije za liječenje a

Smjernice AASLD-a i EASL-a iz 2015. preporučuju liječenje za sve s uznapredovalom fibrozom, ali se razlikuju u preporukama za one s nižim stadijima fibroze kako je navedeno:

AASLD

• Liječenje se preporučuje svim bolesnicima s kroničnom HCV infekcijom, osim za one s kratkim očekivanim životnim vijekom obzirom na komorbiditete.

• Žurno liječenje je najveći prioritet za bolesnike s uznapredovalom fibrozom (Metavir stadij F3), za one s kompenziranom cirozom (Metavir stadij F4), transplantirane bolesnike i bolesnike s teškim ekstrahepatalnim manifestacijama hepatitisa C. 

EASL

• Svi do sada neliječeni (eng. naive) i liječeni bolesnici s kompenziranom i dekompenziranom bolesti jetre.

• Liječenje treba biti prioritet za bolesnike sa značajnom fibrozom (METAVIR F3 ili F4).

• Kod bolesnika s blažim oblikom bolesti, indikacija i vrijeme započinjanja terapije mogu biti individualizirani.

Odluke o antivirusnom liječenju na individualnoj osnovi

Djeca (dob <18 god)—inibitori proteaze se ne preporučuju.

Dob >70 (u studijama inhibitora proteaze, studije telaprevira uključivale su bolesnike u dobi od 18–70 godina; studije boceprevira uključivale su bolesnike u dobi od >18 godina [bez gornje granice starosti])

Biopsija jetre pokazuje blagi hepatitis.

Osobe s teškim zatajenjem bubrega (zahtijevaju smanjene doze PEG IFN i ribavirina).

Istovremena infekcija HIV-om liječi se na sličan način, ali s dodatnim oprezom zbog mogućih interakcija.

Preporučena dugotrajna terapija održavanja: nikakva

Dugotrajna terapija održavanja za one koji ne odgovaraju na terapiju: ne preporučuje se

Antivirusna terapija se ne preporučuje

Dekompenzirana ciroza (kontraindicirana s režimima temeljenim na IFN-u)

Trudnoća (teratogenost ribavirina, nepoznati učinci antivirotika s direktnim djelovanjem)

Kontraindikacije za primjenu antivirusnih lijekova

Protokoli liječenja

DO SADA NELIJEČENI

Genotip 1a:

• Daklatasvir 60 mg i sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 (bez ciroze) ili 24 tjedna +/- ribavirin prema tjelesnoj težini (ciroza)

• Ledipasvir 90 mg i sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana

• Svakodnevno paritaprevir 150 mg i ritonavir 100 mg/ombitasvir 25 mg + dasabuvir 250 mg dva puta dnevno + ribavirin prema tjelesnoj težini kroz 12 (bez ciroze) ili 24 tjedna (ciroza)

• Simepravir 150 mg i sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana (bez ciroze) ili 24 tjedna (ciroza bez mutacije q80K) +/- ribavirin prema tjelesnoj težini 

Genotip 1b:

• Isto kao za genotip 1a s iznimkom dnevni paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25 mg + dasabuvir 250 mg dva puta dnevno, bez ribavirina 

Genotip 2:

• Daklatasvir 60 mg i sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana za bolesnike koji ne podnose ribavirin.

• Sofosbuvir 400 mg dnevno + ribavirin prema tjelesnoj težini kroz 12 tjedana za bolesnike bez ciroze, 16 tjedana ako imaju cirozu. 

Genotip 3:

• Daklatasvir 60 mg i sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana (bez ciroze) ili 24 tjedna +/- ribavirin prema tjelesnoj težini (ciroza).

• Sofosbuvir 400 mg dnevno i ribavirin prema tjelesnoj težini + tjedno PEG IFN za bolesnike koji ispunjavaju uvjete.

• Alternativa: sofosbuvir 400 mg dnevno i ribavirin prema tjelesnoj težini kroz 24 tjedna. 

Genotip 4:

• Ledipasvir 90 mg i sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana.

• Svakodnevno paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25 mg + ribavirin prema tjelesnoj težini kroz 12 tjedana.

• Sofosbuvir 400 mg dnevno + ribavirin prema tjelesnoj težini kroz 24 tjedna.

• Alternativa: sofosbuvir 400 mg dnevno + ribavirin prema tjelesnoj težini + tjedno PEG IFN kroz 12 tjedana. 

Genotip 5 i 6:

• Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg dnevno kroz 12 tjedana.

• Alternativa: sofosbuvir 400 mg + ribavirin prema tjelesnoj težini + tjedno PEG-IFN kroz 12 tjedana  

PRETHODNO LIJEČENI

Prema posljednjim smjernicama:

• Smjernice AASLD-a; http://www.hcvguidelines.org

• Smjernice EASL-a: http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2015 

Čimbenici povezani sa smanjenim odgovorom na liječenje

Genotip i podtip

Prethodno liječenje

Proširenost fibroze 

a Preporuke za liječenje hepatitisa C mijenjaju se velikom brzinom te nove preporuke nastavljaju zamjenjivati one navedene u ovoj tablici. Prije donošenja odluke o liječenju, treba pregledati najnovije smjernice koje se mogu pronaći na gore navedenim mrežnim stranicama.

Kratice: AASLD = Američko društvo za bolesti jetre (engl. American Society for the Study of Liver Diseases); ALT = alanin aminotransferaza; EASL = Europsko društvo za bolesti jetre (engl. European Association for the Study of the Liver); HCV = hepatitis C virus; IFN = interferon; PEG IFN = pegilirani interferon; i.j. = internacionalne jedinice (1 i.j./ml je jednako ~2.5 kopija/ml).