Obično se u psihijatriji za liječenje odraslih propisuju četiri glavne skupine lijekova: (1.) antidepresivi, (2.) anksiolitici, (3.) antipsihotici i (4.) stabilizatori raspoloženja. Liječnici, koji nisu psihijatri, moraju se upoznati s jednim ili dva lijeka iz svake od prve tri navedene skupine, odnosno s njihovim indikacijama, doziranjem, potencijalnim nuspojavama i interakcijama s drugim lijekovima.
OPĆA NAČELA PRIMJENE
- U većini slučajeva nedovoljnog terapijskog učinka uzrok je u premaloj dozi lijeka i nestrpljivosti bolesnika, odnosno liječnika. Za ispravnu prosudbu o djelovanju nekog lijeka učinkovita se doza mora uzimati dovoljno dugo. Za postizanje pune učinkovitosti antidepresiva, antipsihotika i stabilizatora raspoloženja, mogu biti potrebni tjedni ili mjeseci.
- Pozitivan odgovor na lijek u anamnezi obično ukazuje da će bolesnik ponovno pozitivno reagirati na isti lijek. Korisna je i obiteljska anamneza o pozitivnom odgovoru na specifični lijek.
- Bolesnici koji ne reagiraju na jedan lijek mogu reagirati na drugi lijek iz iste skupine; liječenje treba pokušati nanovo s lijekom koji ima drugačiji mehanizam djelovanja ili drugačiju kemijsku građu. Bolesnike u kojih je terapija neuspješna treba uputiti psihijatru, jednako kao i sve bolesnike sa psihotičnim simptomima te one kojima su potrebni stabilizatori raspoloženja.
- Treba izbjegavati davanje više lijekova; bolesnika koji ne reagira na standardnu monoterapiju vjerojatno treba uputiti psihijatru.
- Farmakokinetika u starijih može biti promijenjena; volumen distribucije može biti manji, eliminacija lijeka bubrezima i jetrom smanjena, biološki poluvijek duži, a mogućnost toksičnih učinaka na središnji živčani sustav veća. Zato je pravilo u starijih bolesnika “početi s niskom dozom i ići polako.”
- Liječenje nikada ne treba prekinuti naglo; to posebno vrijedi za antidepresive i anksiolitike. Općenito, lijekove treba postupno smanjivati i ukidati tijekom dva do četiri tjedna.
- Svaki put kad se lijek propisuje treba se nanovo osvrnuti na moguće nuspojave; bolesnike i članove obitelji treba upozoriti na nuspojave i skrenuti im pažnju na potrebnu strpljivost u čekanju terapijskog odgovora.
ANTIDEPRESIVI
Korisno ih je podijeliti s obzirom na djelovanje na monoaminergične sustave SŽS-a (Tbl. 197-1). Selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina (SSRI) pretežno djeluju na serotonergičnu neurotransmisiju, što se odražava i na profil nuspojava. TCA ili triciklički antidepresivi djeluju na noradrenergičnu i, u manjoj mjeri, na serotonergičnu neurotransmisiju, ali imaju i antikolinergične i antihistaminske učinke. Venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, mirtazapin, vilazodon, vortioksetin i levomilnacipran imaju miješane noradrenergične i serotonergične učinke. Bupropion je noviji antidepresiv koji pojačava noradrenergičnu funkciju. Trazodon i amoksapin imaju miješane učinke na serotoninske receptore i druge neurotransmitorske sustave. Inibitori monoaminooksidaze (MAOI) inhibiraju monoaminooksidazu, primarni enzim odgovoran za razgradnju monoamina u sinaptičkoj pukotini.
TABLICA 197-1 ANTIDEPRESIVI
|
|
Naziv
|
Uobičajena dnevna doza, mg
|
Nuspojave
|
Komentari
|
|
SSRI
|
|
Fluoksetin (Prozac)
Sertralin (Zoloft)
Paroksetin (Paxil)
Fluvoksamin (Luvox)
Citalopram (Celexa)
Escitalopram (Lexapro)
|
10–80
50–200
20–60
100–300
20–60
10–30
|
Glavobolja; mučnina i drugi GI učinci; živčana napetost, nesanica, seksualna disfunkcija; može utjecati na razinu drugih lijekova u plazmi (izuzev sertralina), rijetko akatizija
|
Doziranje jednom dnevno, obično prije podne; fluksetin ima vrlo dug poluvijek eliminacije; ne smije se kombinirati s inhibitorima MAO
|
|
TCA
|
|
Amitriptilin (Elavil)
Nortriptilin (Pamelor)
Imipramin (Tofranil)
Desipramin (Norpramin)
Doksepin (Sinequan)
Klomipramin (Anafranil)
|
150–300
50–200
150–300
150–300
150–300
150–300
|
Antikolinergik (suha usta, tahikardija, opstipacija, retencija urina, zamagljen vid), znojenje, tremor, posturalna hipotenzija, usporeno srčano provođenje, sedacija, debljanje
|
Doziranje jednom dnevno, obično svaku večer prije spavanja; raspoložive su razine u krvi svih TCA; predoziranje može biti smrtonosno (letalna doza = 2 g); nortriptilin se najbolje podnosi; naročito stariji
FDA odobrio za OKP
|
|
Miješani inhibitori ponovne pohrane noradrenalina/serotonina i blokatori receptora
|
|
Venlafaksin (Effexor)
|
75–375
|
Mučnina; omaglica; suha usta; glavobolje; povišeni krvi tlak; tjeskoba i nesanica
|
Doziranje 2 do 3 puta dnevno (raspoloživi retard oblici); manja mogućnost interakcija među lijekovima nego kod SSRI; kontraindiciran s inhibitorima MAO
|
|
Desvenlafaksin (Pristiq)
|
50–400
|
Mučnina, vrtoglavica, nesanica
|
Primarni metabolit venlafaksina. Nema povećane učinkovitosti s višim doziranjem.
|
|
Duloksetin (Cymbalta)
|
40–60
|
Mučnina, vrtoglavica, glavobolja, nesanica, zatvor
|
Mogu biti korisni u liječenju neuropatske boli i stresne inkontinencije
|
|
Mirtazapin (Remeron)
|
15–45
|
Pospanost; debljanje; rijetko neutropenija
|
Dozira se jedanput dnevno
|
|
Vilazodon (Viibryd)
|
40
|
Mučnina, proljev, glavobolja; prilagoditi dozu ako se primjenjuje s inhibitorom/stimulatorom CYP3A4
|
Također djelomični agonist 5-HT1a receptora
|
|
Vortioksetin (Brintellix)
|
5–20
|
Mučnina, proljev, znojenje, glavobolja; niska učestalost sedacije ili povećanja težine
|
Nema specifičnih učinaka p450; antagonist 5-HT3a i 5-HT7 receptora, djelomični agonist 5-HT1b i agonist 5-HT1a
|
|
Levomilnacipran (Fetzima)
|
40–120
|
Mučnina, opstipacija, znojenje; rijetko porast krvnog tlaka/ubrzani puls
|
Najviše noradrenergik od SNRI
|
|
Lijekovi miješanog djelovanja
|
|
Bupropion (Wellbutrin)
|
250–450
|
Živčana napetost, navala crvenila, konvulzije u rizičnih bolesnika; anoreksija, tahikardija, psihoza
|
Doziranje 3×/dan, ali je moguće i trajno otpuštanje iz retard oblika; manje seksualnih nuspojava nego kod SSRI ili TCA; odraslima može koristiti kod gubitka pažnje
|
|
Trazodon (Desyrel)
|
200–600
|
Sedacija; suha usta; iritabilnost ventrikula; posturalna hipotenzija; rijetko prijapizam
|
Koristan u niskim dozama za spavanje zbog sedativnih učinaka bez antikolinergičnih nuspojava
|
|
Trazodon produženog oslobađanja (Oleptro)
|
150–375
|
Dnevna pospanost, vrtoglavica, mučnina
|
|
|
Amoksapin (Asendin)
|
200–600
|
Seksualna disfunkcija
|
Predoziranje letalno; moguće EPNP
|
|
Inhibitori MAO
|
|
Fenelzin (Nardil)
Tranilcipromin (Parnate)
|
45–90
20–50
|
Nesanica; hipotenzija; edemi; nemogućnost postizanja orgazma; debljanje; neuropatija; hipertenzivna kriza; toksične reakcije sa SSRI; narkoticima
|
Može biti učinkovitiji u bolesnika s atipičnom slikom ili depresijom tvrdokornom na liječenje
|
|
Izokarboksazid (Marplan)
|
20–60
|
|
Manje dobivanje na težini i hipotenzija nego od fenelzina
|
|
Transdermalni selegilin (Emsam)
|
6–12
|
Lokalna reakcija na koži; hipertenzija
|
Nema ograničenja u prehrani s dozom od 6 mg
|
|
Kratice: ADD = poremećaj manjka pažnje; EPNP = ekstrapiramidne nuspojave; MAOI = inhibitor monoamin oksidaze; OKP = opsesivno kompulsivni poremećaj; REM = brzo pokretanje oka; SNRI = inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina; SSRI = selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina; TCA = triciklički antidepresiv.
|
Antidepresivi su učinkoviti kod velike depresivne epizode, posebno kada su prisutni neurovegetativni simptomi i znakovi. Unatoč rasprostranjenoj upotrebi SSRI, nema uvjerljivog dokaza da su učinkovitiji od TCA, ali ipak imaju povoljniji sigurnosni raspon terapijskih doza. Antidepresivi su korisni i u liječenju paničnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, kroničnih bolnih sindroma i generaliziranog anksioznog poremećaja. TCA klomipramin i SSRI uspješno liječe opsesivno-kompulzivni poremećaj.
Sve antidepresive treba davati u terapijskoj dozi barem dva tjedna prije nego se zamijeti kliničko poboljšanje. Svi antidepresivi mogu potaknuti napade manije ili brzu izmjenu ciklusa kada se daju bolesniku s bipolarnim poremećajem. Inhibitori MAO se ne smiju propisati istodobno s drugim antidepresivima ili narkoticima, jer su moguće potencijalno fatalne interakcije. Ako se antidepresivi naglo ukinu mogu se javiti “apstinencijski sindromi”, obično u obliku osjećaja slabosti.
ANKSIOLITICI
Benzodiazepini se vežu na receptore za γ-aminomaslačnu kiselinu, kao i alkohol i barbiturati. Imaju četiri klinička svojstva: (1.) sedativno, (2.) anksiolitično, (3.) relaksiraju skeletne mišiće i (4.) antiepileptičko. Pojedini lijekovi se razlikuju prema jačini, početku djelovanja, trajanju djelovanja (ovisno o poluvijeku eliminacije i prisutnosti aktivnih metabolita) te metabolizmu (Tbl. 197-2). Benzodiazepini pojačavaju učinak alkohola; poput alkohola, mogu izazvati toleranciju i fiziološku ovisnost s teškim apstinencijskim sindromima (tremori, konvulzije, delirij i autonomna hiperaktivnost) ako se ukinu prebrzo, posebno oni s kratkim poluvijekom eliminacije.
TABLICA 197-2 ANKSIOLITICI
|
|
Naziv
|
Ekvivalentna PO doza, mg
|
Početak djelovanja
|
Poluvijek, h
|
Komentari
|
|
Benzodiazepini
|
|
Diazepam (Valium)
|
5
|
Brz
|
20–70
|
Metaboliti su aktivni; potpuno sedirajući
|
|
Flurazepam (Dalmane)
|
15
|
Brz
|
30–100
|
Flurazepam je prolijek; metaboliti su aktivni; lagano umirujuće
|
|
Triazolam (Halcion)
|
0.25
|
Srednji
|
1.5–5
|
Nema aktivnih metabolita; može izazvati smetenost i delirij, posebno u starijih
|
|
Lorazepam (Ativan)
|
1
|
Srednji
|
10–20
|
Nema aktivnih metabolita; izravna konjugacija glukuronida u jetri; potpuno sedirajući, FDA je odobrila za anksioznost s depresijom
|
|
Alprazolam (Xanax)
|
0.5
|
Srednji
|
12–15
|
Aktivni metaboliti; nije odviše sedirajući; FDA je odobrila za panični poremećaj i za anksioznost s depresijom, tolerancija i ovisnost se lako razvijaju, teško se ukida
|
|
Klordiazepoksid (Librium)
|
10
|
Srednji
|
5–30
|
Aktivni metaboliti; umjereno sedirajući
|
|
Oksazepam (Serax)
|
15
|
Polagan
|
5–15
|
Nema aktivnih metabolita, izravna konjugacija glukuronida, ne odviše sedirajući
|
|
Temazepam (Restoril)
|
15
|
Polagan
|
9–12
|
Nema aktivnih metabolita, umjereno sedirajući
|
|
Klonazepam (Klonopin)
|
0.5
|
Polagan
|
18–50
|
Nema aktivnih metabolita, umjereno sedirajući, FDA odobrila za panični poremećaj
|
|
Klorazepat (Tranxene)
|
15
|
Brz
|
40–200
|
Slaba sedacija, nepouzdana apsorpcija
|
|
Nebenzodiazepini
|
|
Buspiron (BuSpar)
|
7.5
|
2 tjedna
|
2–3
|
Aktivni metaboliti; doziranje 3×/dan—uobičajena dnevna doza 10–20 mg 3×/dan; ne sedira; alkohol ne izaziva dodatne učinke; koristan kod agitiranosti u bolesnika s demencijom ili ozljedom mozga
|
| |
Buspiron je ne-benzodiazepinski anksiolitik koji nije sedativ, podnosi se s alkoholom i ne izaziva toleranciju ni ovisnost. Za postizanje punog učinka terapijske doze treba ga uzimati barem dva tjedna.
ANTIPSIHOTICI
Uključuju prvu generaciju (tipični) neuroleptika, čije djelovanje počiva na blokiranju dopaminskih D2 receptora, te drugu generaciju (atipični) neuroleptika, koji djeluju na dopamin, serotonin i druge neurotransmitorske sustave. Neki antipsihotični učinci mogu se pojaviti unutar nekoliko sati ili dana od početka liječenja, ali puni učinci obično nastupaju tek nakon šest tjedana do nekoliko mjeseci uzimanja dnevnih terapijskih doza.
PRVA GENERACIJA ANTIPSIHOTIKA
Korisno ih je podijeliti na visoko-, srednje- i nisko- potentne neuroleptike (Tbl. 197-3). Visokopotentni neuroleptici su najmanje sedativni, gotovo uopće nemaju antikolinergičnih nuspojava, a imaju veliku sklonost izazivanja ekstrapiramidnih nuspojava (EPS). EPS se javlja unutar nekoliko sati do nekoliko tjedana od početka liječenja i uključuju akutnu distoniju, akatiziju i pseudoparkinsonizam. Ekstrapiramidni simptomi dobro reagiraju na triheksifenidil (2 mg 2×/dan) ili benztropin mesilat (1–2 mg 2×/dan). Akatizija može reagirati na beta-blokatore. Niskopotentni neuroleptici izazivaju jaku sedaciju, mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju, antikolinergici su i uobičajeno ne izazivaju EPS.
TABLICA 197-3 ANTIPSIHOTICI
|
|
Naziv
|
Uobičajena PO dnevna doza, mg
|
Nuspojave
|
Sedacija
|
Komentari
|
|
Antipsihotici prve generacije (tipični)
|
|
Slabi
|
|
Klorpromazin (Thorazine)
Tioridazin (Mellaril)
|
100–1000
100–600
|
Antikolinergični učinci; ortostaza; fotosenzitivnost; kolestaza; produženje QT intervala
|
+++
|
EPNP obično nisu istaknute; može uzrokovati antikolinergični delirij u starijih bolesnika
|
|
Srednje jačine
|
|
Trifluoperazin (Stelazine)
|
2–50
|
Manje antikolinergičnih nuspojava
|
++
|
Većina bolesnika dobro podnosi
|
|
Perfenazin (Trilafon)
|
4–64
|
Manje EPNP nego kod jakih antipsihotika
|
++
|
|
|
Loksapin (Loxitane)
|
30–100
|
Učestale EPNP
|
++
|
|
|
Molindon (Moban)
|
30–100
|
Učestale EPNP
|
0
|
Neznatno debljanje
|
|
Jaki
|
|
Haloperidol (Haldol)
|
5–20
|
Nema antikolinergičnih nuspojava; EPNP često izražene
|
0/+
|
Često se propisuje u previsokim dozama; raspoloživi su dugodjelujući oblici haloperidola i flufenazina za parenteralnu primjenu
|
|
Flufenazin (Prolixin)
|
1–20
|
Učestale EPNP
|
0/+
|
|
|
Tiotiksen (Navane)
|
2–50
|
Učestale EPNP
|
0/+
|
|
|
Antipsihotici druge generacije (atipični)
|
|
Klozapin (Clozaril)
|
150–600
|
Agranulocitoza (1%); debljanje; konvulzije; slinjenje; hipertermija
|
+ +
|
Zahtijeva tjednu kontrolu leukocita prvih 6 mjeseci, zatim dvotjedno ako je broj stabilan
|
|
Risperidon (Risperdal)
|
2–8
|
Ortostaza
|
+
|
Zahtijeva polagano titriranje; kod svakodnevnih doza >6 mg opažene EPNP
|
|
Olanzapin (Zyprexa)
|
10–30
|
Debljanje
|
++
|
Blagi porast prolaktina
|
|
Kvetiapin (Seroquel)
|
350–800
|
Sedacija; debljanje; anksioznost
|
+++
|
Dozira se 2×/dan
|
|
Ziprazidon (Geodon)
|
120–200
|
Ortostatska hipotenzija
|
+/++
|
Minimalno debljanje; produženje QT intervala
|
|
Aripiprazol (Abilify)
|
10–30
|
Sedacija; debljanje; anksioznost
|
0/+
|
Miješani agonist/antagonist
|
|
Paliperidon (Invega)
|
3–12
|
Nemir, EPNP, povišen prolaktin, glavobolja
|
+
|
Aktivni metabolit risperidona
|
|
Iloperidon (Fanapt)
|
12–24
|
Vrtoglavica, hipotenzija
|
0/+
|
Potrebna titracija doze, postoji depo oblik (dugotrajna injekcija)
|
|
Azenapin (Saphris)
|
10–20
|
Vrtoglavica, anksioznost, EPNP, neznatni dobitak na težini
|
++
|
Sublingvalne tablete; doziranje 2×/dan
|
|
Lurasidon (Latuda)
|
40–80
|
Mučnina, EPNP
|
++
|
Koristi CYP3A4
|
|
Kratice: EPNP = ekstrapiramidme nuspojave.
|
Do 20% bolesnika liječenih standardnim antipsihoticima >1 godine razvije tardivnu diskineziju (vjerojatno zbog preosjetljivosti dopaminskih receptora), nenormalne nevoljne pokrete koji se najčešće opažaju na licu i distalnim ekstremitetima. Liječi se postupnim ukidanjem neuroleptika, i ako je moguće, prebacivanjem na noviji neuroleptik; antikolinergici mogu pogoršati poremećaj.
Rijetko, bolesnici liječeni neurolepticima razviju neuroleptički maligni sindrom (NMS), komplikaciju koja ugrožava život i čiji mortalitet iznosi 25%; hiperpireksija, autonomna hiperaktivnost, rigiditet muskulature, obamrlost i agitacija, te popratna leukocitoza, povišena kreatin-kinaza i mioglobinurija su karakteristični. Liječi se trenutnim ustezanjem neuroleptika, potpornim mjerama, te davanjem dantrolena i bromokriptina.
DRUGA GENERACIJA ANTIPSIHOTIKA
Skupina lijekova koji su postali prva linija terapije (Tbl. 197-3); djelotvorni su u liječenju tvrdokornih bolesnika, ne uzrokuju EPS, niti tardivnu diskineziju, a čini se da su podjednako učinkoviti kod negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije. Glavna nuspojava je dobivanje na težini (najistaknutije kod klozapina i olanzapina; može izazvati dijabetes). CATIE studija, veliko istraživanje antipsihotičnih lijekova u “stvarnom svijetu”, otkrila je visoku stopu prekida uzimanja svih lijekova nakon 18 mjeseci; olanzapin je bio nešto učinkovitiji u odnosu na druge lijekove, ali s većom stopom odustajanja od terapije zbog nuspojava.
STABILIZATORI RASPOLOŽENJA
Često se primjenjuju četiri stabilizatora raspoloženja: litij, valproična kiselina, karbamazepin/okskarbazepin i lamotrigin (Tbl. 197-4). Litij je “zlatni standard” i najbolje proučen, te se zajedno sa karbamazepinom i valproičnom kiselinom koristi za liječenje akutnih maničnih epizoda; puni se učinak postiže za 1–2 tjedna. Kao profilaktici, stabilizatori raspoloženja smanjuju učestalost i težinu maničnih i depresivnih epizoda kod cikličkih poremećaja raspoloženja. Kod refrakternog bipolarnog poremećaja često su korisne kombinacije stabilizatora raspoloženja.
TABLICA 197-4 LIJEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOŽENJA
|
|
Lijek i doziranje
|
Nuspojave i drugi učinci
|
|
Litij
|
Česte nuspojave
|
|
Početna doza: 300 mg 2×/dan ili 3×/dan
Terapijska razina u krvi: 0.8–1.2 meq/L
|
Mučnina/anoreksija/proljev, fini tremor, žeđ, poliurija, umor, debljanje, akne, folikulitis, neutrofilija, hipotireoza
Tijazidi, tetraciklini i NSAR povećavaju razinu u krvi
Bronhodilatatori, verapamil i inhibitori karboanhidraze snižavaju razinu u krvi
Rijetke nuspojave: Neurotoksičnost, nefrotoksičnost, hiperkalcijemija, promjene u EKG-u
|
| |
|
|
|
|
|
Valproična kiselina
|
Česte nuspojave
|
|
Početna doza: 250 mg 3×/dan
Terapijska razina u krvi: 50–125 μg/mL
|
Mučnina/anoreksija, debljanje, sedacija, tremor, osip, alopecija
Inhibira metabolizam drugih lijekova u jetri
Rijetke nuspojave: Pankreatitis, hepatotoksičnost, Stevens-Johnsonov sindrom
|
|
|
|
|
|
Karbamazepin/okskarbazepin
|
Česte nuspojave
|
|
Početna doza: 200 mg 2×/dan za karbamazepin, 150 mg 2×/dan za okskarbazepin
|
Mučnina/anoreksija, sedacija, osip, vrtoglavica/ataksija
|
|
Terapijska razina u krvi: 4–12 μg/mL za karbamazepin
|
Karbamazepin, ali ne okskarbazepin, inducira metabolizam drugih lijekova u jetri
Rijetke nuspojave: Hiponatrijemija, agranulocitoza, Stevens-Johnsonov sindrom
|
|
|
|
Lamotrigin
|
Česte nuspojave
|
|
Početna doza: 25 mg/d
|
Osip, vrtoglavica, glavobolja, tremor, sedacija, mučnina
Rijetke nuspojave: Stevens-Johnsonov sindrom
|
|
|
| |
Opširnije vidi u Reus VI: Mental Disorders, Pogl. 466, str. 2708, u HPIM-19.