MENINGOKOKNE INFEKCIJE

• Etiologija i mikrobiologija: Neisseria meningitidis je gram-negativni, aerobni diplokok s polisaharidnom kapsulom. U testovima katalaze i oksidaze je pozitivna. Kolonizira samo ljude.

– Od 13 identificiranih serotipova, većinu slučajeva invazivne bolesti izazivaju serotipoviA, B, C, X, Y i W (prethodno W135).

– Seroskupine A, X i W uzrokuju epidemije u subsaharskoj Africi. Seroskupina B može uzrokovati hiperendemsku bolest, a seroskupine C i Y uzrokuju sporadičnu bolest i male epidemije.

• Epidemiologija: Svake godine se širom svijeta javi do 500.000 slučajeva meningokokne bolesti, sa stopom smrtnosti oko 10%.

– Meningokoki najčešće asimptomatski koloniziraju nazofarinks. Asimptomatsko kliconoštvo unazofarinksu nađeno je u >25% zdravih adolescenata i u oko 10% odraslih osoba.

– Obrasci pojavljivanja meningokokne bolesti uključuju veće i manje epidemije (npr. u koledžima ili izbjegličkim logorima), hiperendemsku bolest i sporadične ili endemske slučajeve.

– Iako većina zemalja pretežno bilježi sporadične slučajeve (0,3–5 slučajeva na 100.000 stanovnika), epidemije u subsaharskoj Africi mogu imati stope od čak 1000 slučajeva na 100.000 stanovnika.

– Stopa meningokokne bolesti najviša je među djecom, s drugim vršnim iznosom u adolescenata i mladih odraslih (15–25 godina).

– Ostali čimbenici rizika za meningokoknu bolest su nedostatak komplementa (npr. C5–C9, properdin, faktor D), bliski kontakt s kliconošama, izlaganje duhanskom dimu i nedavna infekcija gornjeg dišnog sustava uzrokovana virusima ili mikoplazmama.

• Patogeneza: Meningokoki koji koloniziraju gornji dišni sustav mogu prodrijeti kroz sluznicu u krvotok. To se dešava vrlo rijetko,obično unutar nekoliko dana od kolonizacijeinvazivnim sojem.

– Kapsula je važan čimbenik virulencije, jer osigurava otpornost na fagocitozu i pomaže u sprječavanju sušenja tijekom prijenosa među domaćinima.

– Ozbiljnost bolesti povezana je sa stupnjem endotoksemije i snagom upalnog odgovora.

– Oštećenje endotela dovodi do povišene propusnosti krvnih žila i hipovolemije, što uzrokuje vazokonstrikciju i u konačnici smanjeni minutni volumen srca.

– Aktivacija puteva zgrušavanja krvi i smanjena regulacija sprečavanja zgrušavanja krvi dovode do intravaskularne tromboze, koja je uzrok karakteristične purpure fulminans, često viđene u meningokokcemiji.

• Kliničke manifestacije: Najčešći klinički sindromi su meningitis i meningokokna sepsa, a bolest se obično razvija unutar 4 dana od kolonizacije mikroorganizmom.

– Osip koji ne blijedi (petehijalni ili purpurni), razvija se u više od 80% slučajeva. Međutim, rano u bolesti, osip je često odsutan ili se ne može razlikovati od virusnih osipa.

– Meningokokni meningitis sam, bez septikemije, čini 30–50% slučajeva.

• Ovaj meningitis se ne može razlikovati od drugih oblika bakterijskog meningitisa, osim ako se ne poveže s petehijalnim ili purpurnim osipom.
• U dojenčadi i male djece, klasični znakovi meningitisa (npr. glavobolja, ukočen vrat, fotofobija) često su odsutni ili se teško uočavaju.

– Meningokokna sepsa sama, obuhvaća oko 20% slučajeva i može u početku izgledati kao bolest slična gripi (npr. s vrućicom, glavoboljom, mijalgijama, povraćanjem i bolovima u trbuhu).

• Sepsa može napredovati do šoka (s tahikardijom, slabom perifernom perfuzijom i oligurijom), sa smanjenom razinom svijesti uslijed smanjene perfuzije mozga, spontanim krvarenjima (plućna, želučana ili moždana) i naposljetku višestrukim zatajenjem organa i smrću.
• Loši prognostički znakovi su odsutnost meningizma, hipotenzija, relativno niska temperatura (<38°C), leukopenija i trombocitopenija.

– Kronična meningokokcemija, koja se rijetko prepoznaje, predstavlja se ponavljajućim epizodama petehijskog osipa povezanim s vrućicom, bolovima u zglobovima, obilježjima artritisa i splenomegalijom, i ako se ne liječi može napredovati do akutne meningokokne sepse.

• Ovo stanje povremeno se povezuje s nedostatkom komplementa ili s neodgovarajućom terapijom sulfonamidima.

– Postmeningokokna reaktivna bolest je posredovana imunološkim kompleksima i javlja se 4–10 dana nakon pojave meningokokne bolesti.

• Može se manifestirati makulopapularnim ili vaskulitičnim osipom (2% slučajeva), artritisom (do 8% slučajeva), iritisom (1% slučajeva) ili serozitisom. Navedene promjene prolaze spontano bez posljedica.

– Manje uobičajene kliničke manifestacije uključuju upalu pluća, piogeni artritis, osteomijelitis, purulentni perikarditis, endoftalmitis, konjunktivitis ili primarni peritonitis.

• Dijagnoza: Iako se meningokokne infekcije često dijagnosticiraju na osnovu kliničke slike, hemokulture su pozitivne u oko 75% slučajeva i trebale bi se obraditi radi potvrde dijagnoze i olakšavanja istrage za potrebe javnog zdravstva.

– U slučaju vrućice i petehijalnog osipa, povišenje broja leukocita i razine upalnih markera upućuje na meningokoknu bolest.

– Uz prethodno liječenje antibioticima, hemokulture većinom budu negativne. Nasuprot tome, PCR analiza uzoraka cijele krvi može biti pozitivna nekoliko dana nakon primjene antibiotika i povećava šansu uspješne dijagnostike za više od 40%.

– U slučaju sumnje na meningokokni meningitis, trebalo bi izvršiti lumbalnu punkciju, osim ako to nije klinički kontraindicirano.

• Bojanje preparata likvora po Gramu ima osjetljivost ~80%, dok je kultivacija likvora osjetljiva ~90%. Testiranje likvora lateks aglutinacijom nije osjetljivo i trebalo bi ga izbjegavati.
• U bolesnika s meningokoknom sepsom, trebalo bi izbjegavati lumbalnu punkciju, jer pozicioniranje bolesnika za postupak može dodatno negativno utjecati na stanje cirkulacije.

LIJEČENJE MENINGOKOKNE INFEKCIJE

• Početna terapija trebala bi se usredotočiti na hitne kliničke probleme (npr. hipovolemijski šok, povišen intrakranijski tlak, prohodnost dišnih putova), i na davanje antibiotika.

• Empirijska antibiotska terapija kod sumnje na meningokoknu bolest sastoji se od cefalosporina treće generacije, kao što su ceftriakson (75–100 mg/kg dnevno [maksimalno 4 g/dan] u jednoj ili dvije podijeljene IV doze) ili cefotaksim (200 mg/kg po danu [maksimalno 8 g/dan] u četiri podijeljene IV doze), kako bi se osigurala pokrivenost i meningokoka i drugih mikroorganizama koji su potencijalno otporni na penicilin, a koji mogu izazvati isti klinički sindrom.

• Meningokokni meningitis i meningokokna sepsa obično se liječe 7 dana.

– Jedna doza ceftriaksona uspješno se koristi u okruženjima koja su siromašna resursima.

– Liječenje meningokokne bolesti s drugim žarištima (npr. pneumonija, artritis) obično traje dok ne nestanu klinički i laboratorijski znakovi infekcije. Kulture obično postaju sterilne unutar 24 h od početka primjene antibiotika.

• Premalo dokaza podržava primjenu drugih pomoćnih terapija kod ovih skupina pacijenata (npr. antilipopolisaharidna protutijela, rekombinantni protein koji je baktericidan i povećava propusnost, aktivirani protein C). Ove terapije trenutno nisu preporučene.

• Prognoza: Unatoč dostupnosti antibiotika i drugih intenzivnih medicinskih intervencija, ~10% bolesnika umire.

– Nekroza purpurnih lezija dovodi do ožiljaka i potencijalne potrebe za presađivanjem kože u ~10% slučajeva.

– Gubitak sluha se javlja u 5% bolesnika, dok 7% bolesnika ima neurološke komplikacije. Oko 25% bolesnika koji su preboljeli meningokoknu bolest izazvanu seroskupinom B, imaju psihološke poremećaje.

• Prevencija: Osmišljena su cjepiva za primarnu prevenciju na bazi polisaharida i konjugata. Sekundarni slučajevi mogu se spriječiti profilaksom antibioticima.

– Meningokokna polisaharidna cjepiva su trenutno oblikovana kao dvovalentna (seroskupine A i C) ili četverovalentna (seroskupine A, C, Y i W), i pružaju imunitet odraslima od 2–10 godina. Budući da je polisaharid B isti kao polisaharid izražen u fetusima i stoga se prepoznaje kao vlastiti, sojevi seroskupine B nisu obuhvaćeni polisaharidnim cjepivima.

– Postoje različita meningokokna konjugirana cjepiva za cijepljenje djece. U SAD-u najčešće je četverovalentno cjepivo (seroskupine A, C, Y i W).

– Kombinirano cjepivo koje uključuje vezikule vanjske membranske i tri rekombinantna proteina meningokoka djelotvorno je protiv seroskupine B, imunogeno je u djetinjstvu, a nedavno je odobreno za upotrebu.

– Bliski kontakti bolesnika s meningokoknom bolešću (npr. kontakti u domaćinstvu i kontakti ljubljenjem),trebali bi dobiti profilaksu ciprofloksacinom, ofloksacinom ili ceftriaksonom radi uklanjanja nazofaringealne kolonizacije s N. meningitidis.

• Rifampicin je neuspješan u uklanjanju kliconoštva u 15–20% slučajeva, a zabilježena je i pojava otpornosti.
• Bolesnici s meningokoknom bolesti liječeni antibioticima koji ne uklanjaju kolonizaciju (npr. penicilin), trebaju dobiti profilaktički antibiotik na kraju terapije.

LISTERIJSKE INFEKCIJE

• Etiologija i mikrobiologija: Listeria monocytogenes je patogen koji se prenosi hranom i može izazvati ozbiljne infekcije, osobito u trudnica i imunokompromitiranih osoba.

– To su fakultativno anaerobni, gram-pozitivni bacili koji ne stvaraju spore. Pokretni su kad se uzgajaju na niskim temperaturama.

– Nakon unosa hrane koja sadrži velik broj bakterija, listerija koristi čimbenike virulencije za ulazak u stanice internalizacijom, rast u stanici i širenje među stanicama.

• Epidemiologija

– Obično se nađe u neprerađenoj i prerađenoj hrani, poput mekih sireva, mesnih delikatesa, hot dogu, mlijeku i hladnim salatama. Može se prenijeti i svježim voćem i povrćem.

– Ne postoji prijenos s čovjeka na čovjeka (osim vertikalnog prijenosa s majke na fetus), a ne javljaju se ni hidrične epidemije.

• Kliničke manifestacije Listerija uzrokuje nekoliko kliničkih sindroma, od kojih su najčešći meningitis i sepsa.

– Gastroenteritis: Može se razviti u roku od 48 sati nakon unosa kontaminirane hrane koja sadrži veliki bakterijski inokulum

• Listerioza bi se trebala razmotriti kao mogućnost u epidemijama gastroenteritisa s negativnim kulturama za druge vjerojatne patogene.
• Sporadični slučajevi gastroenteritisa nisu uobičajeni.

– Bakterijemija: Bolesnici imaju vrućicu, zimicu, mijalgije i artralgije. Endokarditis nije uobičajen, ali stopa smrtnosti se kreće od 35–50%.

– Meningitis: U SAD-u, listerija uzrokuje oko 5–10% slučajeva izvanbolničkog meningitisa odraslih, sa stopom smrtnosti od 15–26%.

• Listerijski meningitis se razlikuje od meningitisa drugih bakterijskih uzročnika po tome što je njegova pojava često subakutna, s rjeđe prisutnim meningealnim znakovima i fotofobijom.
• U likvoru se obično nalazi manje od 1000 leukocita/μL, s manjim udjelom neutrofila nego u drugim meningitisima. Niska razina glukoze i pozitivan nalaz preparata bojanog po Gramu vide se u oko 30–40% slučajeva.

– Meningoencefalitis i žarišna infekcija središnjeg živčanog sustava (SŽS): Listerija može izravno zahvatiti moždani parenhim i uzrokovati cerebritis ili žarišni apsces.

• Oko 10 % infekcija SŽS-a su makroskopski apscesi, koji se ponekad mogu pogrešno dijagnosticirati kao tumori.
• Prodor u moždane stanice može uzrokovati rombencefalitis, ozbiljno stanje s asimetričnim ispadima moždanih živaca, cerebelarnim znakovima, te hemiparetskim i hemisenzornim ispadima.

– Infekcije u trudnica i novorođenčadi: Listerioza je ozbiljna infekcija tijekom trudnoće.

• Trudnice obično imaju bakterijemiju i sliku nespecifične febrilne bolesti s mijalgijama i artralgijama, bolove u leđima i glavobolju. Zahvaćenost SŽS-a je rijetka. Zaražene žene se obično dobro oporave nakon poroda.
• Infekcija se razvije u 70–90% fetusa zaraženih žena, a gotovo 50% zaraženih fetusa umire. Ovaj se rizik može smanjiti na ~20% liječenjem prije poroda.
• Proširena listerijska infekcija fetusa—granulomatosis infantiseptica—očituje se milijarnim mikroapscesima i granulomima, koji se najviše nalaze u koži, jetri i slezeni.
• Kasna pojava novorođenačke bolesti nastaje oko 10–30 dana nakon poroda majki s asimptomatskom infekcijom.

• Dijagnoza: Pravovremena dijagnostika zahtijeva da se mogućnost ove bolesti razmatra u skupinama koje su izložene riziku: trudnice, stariji bolesnici, novorođenčad, imunokompromitirani bolesnici i bolesnici s drugim kroničnim medicinskim stanjima (npr. alkoholizam, dijabetes).

– Listerioza se dijagnosticira izolacijom mikroorganizma u kulturi iz uobičajeno sterilnog mjesta, kao što su krv, likvor i amnionska tekućina.

– Listerije se u preparatima likvora obojanim po Gramu mogu greškom zamijeniti s „difteroidima“ ili pneumokokima, ili mogu izgledati gram-varijabilno i zamijeniti s Haemophilus spp.

– Serološki i PCR testovi trenutno nisu od kliničke koristi.

LIJEČENJE LISTERIJSKE INFEKCIJE

• Lijek izbora za liječenje listerijskih infekcija je ampicilin (2 g IV svakih 6 h). Penicilin je također vrlo djelotvoran protiv listerije.

– Mnogi stručnjaci preporučuju dodavanje gentamicina (1,0–1,7 mg/kg IV svakih 8 h), zbog sinergije.

– Bolesnicima alergičnima na penicilin, treba dati trimetoprim-sulfametoksazol (15–20 mg TMP/kg IV dnevno, podijeljeno u doze svakih 6–8 h). Cefalosporini nisu učinkoviti.

– Novorođenčad bi trebala primiti ampicilin i gentamicin, dozirano prema težini.

• Trajanje terapije ovisi o sindromu: 2 tjedna za bakterijemiju, 3 tjedna za meningitis, 6–8 tjedana za apsces mozga i encefalitis, a 4–6 tjedana za endokarditis. Rana novorođenačka bolest može biti teška i zahtijeva liječenje duže od 2 tjedna.

• Prognoza: Uz brzu primjenu terapije, mnogi bolesnici se u potpunosti oporave.

– Međutim, trajne neurološke posljedice su uobičajene u bolesnika s apscesom mozga ili rombencefalitisom.

– Među živorođenom novorođenčadi u jednom nizu, 60% se potpuno oporavilo, 24% je umrlo, a 13% je ostalo s neurološkim ili drugim komplikacijama.

• Prevencija: Trudnice i druge osobe izložene riziku za listeriozu trebaju izbjegavati meke sireve, te izbjegavati ili temeljito zagrijati gotovu hranu i delikatese, iako je apsolutni rizik zaraze tim namirnicama relativno nizak.

  Opširnije vidi u sljedećim poglavljima u HPIM-19: Pollard AJ: Meningokokne infekcije, 180. Pogl., str. 995., i Hohmann EL, Portnoy DA: Infekcije koje uzrokuje Listeria monocytogenes 176. Pogl., str. 982.