Mikrobiologija i patogeneza

Virusi Influenza A, B i C su RNK virusi i članovi obitelji Orthomyxoviridae koji imaju različite antigene - nukleoproteine (NP) i protein matriksa (M). Virusi gripe A i B su glavni patogeni u ljudi i morfološki su slični. Infekcija virusom influence B povezana je s manje teškom bolesti od infekcije virusom influence A, a virus influence C uzrokuje subkliničku bolest.

·  Virusi gripe A su podijeljeni u subtipove na temelju površinskih antigena hemaglutinina (H) i neuraminidaze (N).

–   Virus se veže preko hemaglutinina na receptore stanica građene od sijalinske kiseline. Neuraminidaza razgradi receptor i ima ulogu u oslobađanju virusa iz inficiranih stanica nakon replikacije.

–   Stvaranje protutijela na H antigen je temelj imunosti, dok protutijela na N antigen ograničavaju širenje virusa i doprinose ublažavanju infekcije.

·  Gripa se širi putem aerosoliziranih respiratornih sekreta akutno oboljelih osoba i eventualno preko ruku ili drugim bliskim kontaktom. Izlučivanje virusa obično prestaje 2–5 dana nakon početka bolesti.

Epidemiologija

Epidemije gripe pojavljuju se svake godine, ali se razlikuju po opsegu i ozbiljnosti. Epidemije gripe A pojavljuju se gotovo isključivo tijekom zimskih mjeseci u umjerenim klimatskim područjima, ali se u tropima održavaju tijekom cijele godine. Ove epidemije počinju naglo, dosežu vrhunac tijekom 2–3 tjedna, traju 2–3 mjeseca, a potom se brzo smanjuju.

·  Globalne pandemije (od kojih se najnovija dogodila 2009. godine i uzrokovane je virusom A/H1N1) pojavljuju se, po definiciji, na više lokacija. Imaju visoku stopu pobola (10–20% opće populacije), premašuju uobičajene sezonske okvire, a djelomično su posljedica sklonosti H i N antigena da se periodično antigeno mijenjaju.

–   Velike promjene (koje su ograničene na viruse influence A) nazivaju se antigenskim izmjenama i povezane su s pandemijama.

–   Manje varijacije nazivaju se antigenskim pomacima.

·  Virusi ptičje gripe (npr., A/H5N1) uzrokuje sporadične slučajeve u ljudi, ali nije ustanovljen trajni prijenos s čovjeka na čovjeka. Infekcija je povezana s izravnim kontaktom s inficiranom peradi.

·  Svinja može imati istodobnu infekciju virusom svinjske, ljudske i ptičje gripe. Ove višestruke virusne infekcije omogućuju preslagivanje genskih segmenata različitih virusa. Na primjer, pandemijski virus A/H1N1 iz 2009.–2010. predstavlja četverostruko preslagivanje svinjskih, ptičjih i ljudskih virusa gripe.

·  Interpandemijske epidemije gripe povezane su u Sjedinjenim Državama s prosječno 226.000 hospitalizacija i 23.000 više smrtnih slučajeva godišnje. Najistaknutiji čimbenici rizika za razvoj teške bolesti su kronična kardiopulmonarna bolest i starost.

Klinička slika

Gripa ima širok raspon kliničkih manifestacija, u rasponu od blage bolesti nalik na prehladu do teške prostracije s relativno malo respiratornih simptoma. Klasični opis bolesti uključuje naglo nastupanje glavobolje, vrućicu, zimicu, mialgiju uz slabo izražene respiratorne simptome (npr. kašalj, upalu ždrijela).

·  Bolesnicima obično pada temperatura u roku od 2–3 dana, ali respiratorni simptomi popraćeni substernalnom boli mogu trajati ≥1 tjedan. Astenija poslije gripe može trajati tjednima, osobito u starijih osoba.

·  Komplikacije influence (pneumonija i ekstrapulmonarne manifestacije) češće su u bolesnika mlađih od 5 i starijih od 65 godina, trudnica i bolesnika s kroničnim bolestima (npr. kardiopulmonarna bolest, dijabetes, bolesti bubrega, hemoglobinopatije ili imunosupresija).

–   Pneumonija: Primarna upala pluća je najčešća, ali i najteža respiratorna komplikacija, koja najčešće pogađa bolesnike s mitralnom stenozom i trudnice. Bolesnici imaju progresivnu plućnu bolest i veliki broj virusa u respiratornim sekretima.

§Sekundarnu bakterijsku upalu pluća obično uzrokuje Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ili Haemophilus influenzae, Očituje se ponovnim javljanjem vrućice i respiratornih simptoma nakon 2–3 dana kliničkog poboljšanja.

§Najčešća respiratorna komplikacija uključuje znakove i virusne i bakterijske upale pluća.

–   Izvanplućne komplikacije: Kao komplikacije gripe mogu se pojaviti Reyev sindrom, miozitis, rabdomioliza, mioglobinurija I bolesti SŽS-a (npr. encefalitis, transverzalni mijelitis, Guillain-Barréov sindrom).

·  Reyev sindrom predstavlja ozbiljnu komplikaciju u djece koja je povezana s virusom gripe B (a rjeđe s virusom gripe A), virusom varičele zoster i uzimanjem acetilsalicilne kiseline za liječenje ranije virusne infekcije.

Laboratorijski nalazi

Najosjetljivija i najspecifičnija metoda za dokazivanje gripe je PCR s reverznom transkripcijom iz uzoraka dišnih puteva (npr. obrisak ždrijela, ispirak nazofarinksa, iskašljaj).

·  Brzi testovi koji otkrivaju virusne antigene daju brzo rezultate, ponekad mogu razlikovati viruse influence A i B i relativno su specifični, ali s varijabilnom osjetljivošću.

·  Serološko testiranje zahtijeva dostupnost seruma iz akutne i konvalescentne faze i korisno je samo retrospektivno.

·  Za specifično liječenje gripe vidi Tablicu 101-1.

–  Antivirusna sredstva testirana su u mladih odraslih osoba s nekompliciranom gripom, ali ne i u liječenju ili prevenciji komplikacija povezanih s gripom.

–  Inhibitori neuraminidaze (oseltamivir i zanamivir) i adamantinski agensi (amantadin i rimantadin) smanjuju trajanje znakova i simptoma gripe za 1–1,5 dan i za ~50%, ako se liječenje započne u roku od 2 dana od početka bolesti uzrokovane osjetljivim virusom (s mogućom učinkovitošću i do 5 dana nakon pojave simptoma),

–  FDA je nedavno odobrila IV formulaciju peramivera, inhibitora neuraminidaze. Provode se klinička ispitivanja za IV oblik zanamivira.

–  Zanamivir može pogoršati bronhospazam u astmatičara, dok je oseltamivir povezan s mučninom i povraćanjem (učestalost tih reakcija se smanjuje ako se lijek uzima uz obrok) i s neuropsihijatrijskim nuspojavama u djece.

–  Amantadin uzrokuje blage nuspojave središnjeg živčanog sustava (npr. nervozu, anksioznost, nesanicu, poteškoće koncentracije) u oko 5–10% bolesnika. Rimantadin ima manje nuspojava središnjeg živčanog sustava.

Profilaksa

Glavna javnozdravstvena mjera za sprječavanje gripe je godišnje cijepljenje cjepivom s inaktiviranim ili živim oslabljenim virusom.

·  Za cijepljenje se koriste sojevi virusa gripe A i B koji su kružili u populaciji tijekom prethodne sezone gripe i čija se cirkulacija predviđa tijekom nadolazeće sezone.

–   Kada se daje inaktivirano cjepivo, očekuje se 50–80%-tna zaštita od gripe ako su virusi u cjepivu i trenutno cirkulirajući virusi dosta slični.

–   Trenutno se cijepljenje protiv gripe preporučuje za sve pojedince >6 mjeseci starosti.

·  Kemoprofilaksa protiv gripe (Tbl. 101-1) treba biti rezervirana za osobe s visokim rizikom od komplikacija koje su imale bliske kontakte s bolesnicima s gripom. Kemoprofilaksa se može primjenjivati istodobno s inaktiviranim, ali ne i živim cjepivom.

Akutne virusne respiratorne bolesti predstavljaju ≥50% svih akutnih bolesti. Odrasli osobe imaju 3–4 takve infekcije godišnje. Klinička slika virusnih infekcija općenito nije dovoljno specifična da omogući etiološku dijagnozu, a virusne bolesti se obično grupiraju u kliničke sindrome (npr. "obična prehlada", faringitis, traheitis, upala pluća). Ovaj dio će obuhvatiti šest glavnih skupina respiratornih virusa, vidi Tbl. 101-2 a za pregled i dodatne pojedinosti o virusnim respiratornim infekcijama i Pogl. 58.

RINOVIRUSI

Mikrobiologija

Rinovirusi su neobavijeni virusi s jednolančanom RNK, iz obitelji Picornaviridae, koji su glavni uzrok "obične prehlade" (do 50% slučajeva).

Epidemiologija

Rinovirusi se šire izravnim kontaktom s inficiranim sekretima, obično kapljicama iz respiratornog sustava.

Klinička slika

Nakon razdoblja inkubacije od 1–2 dana, bolesnici imaju curenje iz nosa, kihanje, nazalnu kongestiju i upalu grla, što traje 4–9 dana. Vrućica i drugi sistemski znakovi i simptomi su neuobičajeni u odraslih osoba.

·  Teška bolest, uključujući fatalnu pneumoniju, je rijetka, ali je opisana u imunokompromitiranih bolesnika, osobito primatelja transplantacije koštane srži.

Dijagnoza

Etiološka dijagnoza se obično ne postavlja, s obzirom da je bolest općenito blaga i samoograničavajuća. Mogu se koristiti metode PCR i kultura tkiva.

Liječenje

Liječenje je ograničeno na olakšavanje simptoma (npr. antihistaminicima, sredstva za dekongestiju).

KORONAVIRUSI

Mikrobiologija

Koronavirusi su pleomorfni virusi s jednolančanom RNK.

Epidemiologija i klinička slika

Koronavirusi često uzrokuju prehladu (10–35% slučajeva), sa simptomima sličnim onima koje uzrokuju rinovirusi.

·  U usporedbi s rinovirusima, razdoblje inkubacije za koronaviruse je malo duže (3 dana), a trajanje bolesti je nešto dulje (6–7 dana).

· U 2002.–2003. >8000 bolesnika iz 28 zemalja (~90% slučajeva u Kini i Hong Kongu) razvilo je ozbiljni akutni respiratorni sindrom (SARS) izazvan koronavirusom koji je povezan s ~9,5% smrtnih slučajeva. Nakon 2004. godine nije prijavljen nijedan slučaj.

–   SARS ima razdoblje inkubacije od 2–7 dana, nakon čega bolesnici dobiju vrućicu, slabost, glavobolju, mialgije, a zatim (1–2 dana kasnije) neproduktivni kašalj i dispneju.

–   U drugom tjednu bolesti bolesnici mogu razviti ARDS i multiorgansku disfunkciju.

·  Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) prvi je put identificiran 2012. i uzrokovao je više od 1600 slučajeva, a mortalitet je bio 36%. Svi su slučajevi povezani s kontaktom ili putovanjem na Arapski poluotok.

–   Nakon razdoblja inkubacije od ~5 dana, bolesnici dobiju kašalj i vrućicu što napreduje do respiratornog zatajivanju u roku od tjedan dana.

Dijagnoza

Laboratorijska dijagnostika prehlada izazvanih koronavirusima je rijetko potrebna, ali se virus u kliničkim uzorcima može dokazati pomoću testova kao što su ELISA testa, imunofluorescencija i PCR (RT-PCR).

·  Koronavirus povezan s SARS-om (SARS-CoV) i MERS-CoV može se otkriti RT-PCR ili virusnom kulturom iz uzoraka dišnog sustava.

·  Općenito, prehladu nije potrebno liječiti nego samo olakšati simptome.

·  Za SARS i MERS je najvažnija adekvatna potporna njega. Do sada niti jedna specifična terapija (npr. ribavirinom, glukokortikoidima) nije bila učinkovita.

LJUDSKI RESPIRATORNI SINCICIJSKI VIRUS (RSV)

Mikrobiologija

RSV je obavijeni virus s jednolančanom RNK koji je član obitelji Paramyxoviridae.

Epidemiologija

Uz stopu pobola koja se blizu 100% u osjetljivih pojedinaca, RSV je glavni respiratorni patogen među malom djecom (osobito onom u dobi od 2–3 mjeseca) i najvažniji je uzrok bolesti donjeg respiratornog sustava u dojenčadi.

·  RSV je u 20–25% slučajeva uzročnik bolničke upale pluća u male djece te uzročnik u 75% slučajeva bronhiolitisa u ovoj dobnoj skupini.

·  Virus se učinkovito prenosi putem kontakta s kontaminiranim prstima ili predmetima zajedničke upotrebe te širenjem većih čestica aerosola. Razdoblje inkubacije je oko 4–6 dana.

Klinička slika

Dojenčad obično razvija iscjedak iz nosa, slabo povišenu temperaturu, kašalj i hripanje. 25–40% infekcija se očituje kao bolest donjeg dišnog sustava, uključujući upalu pluća, bronhiolitis i traheobronhitis.

·  U odraslih, RSV tipično uzrokuje običnu prehladu, ali može uzrokovati bolest donjeg dišnog sustava s vrućicom, uključujući tešku upalu pluća u starijih ili imunosuprimiranih bolesnika ili onih koji imaju kardiopulmonarnu bolest. RSV pneumonija ima stopu smrtnosti od 20–80% među transplantiranim bolesnicima.

Dijagnoza

Brza dijagnostika je moguća korištenjem metode imunofluorescencije, ELISA testa, ili RT-PCR na uzorcima nazofaringealnog ispirka, aspirata, ili (manje zadovoljavajuće) obrisaka.

·  Liječenje je simptomatsko u slučaju bolesti gornjeg dišnog sustava i blage bolesti donjeg dišnog sustava.

·  U slučaju teške bolesti donjeg dišnog sustava, kada je to potrebno, treba intubirati bolesnika i priključiti ga na respirator.

–   Ribavirin u obliku aerosola je imao skroman blagotvorni učinak u dojenčadi s teškom pneumonijom koju uzrokuje RSV, ali nije ustanovljena njegova učinkovitost u starije djece i odraslih (uključujući imunokompromitirane bolesnike).

Prevencija

Mjesečna primjena palivizumaba je odobrena za profilaksu u djece < 2 godine starosti koja imaju bronhopulmonalnu displaziju ili cijanotičnu bolest srca ili koja su prerano rođena. U sredinama s visokom stopom prijenosa (npr. pedijatrijski odjeli), mjere sprečavanja kontakata su korisne za ograničavanje širenja virusa.

LJUDSKI METAPNEUMOVIRUS

Mikrobiologija

Ljudski metapneumovirus je pleomorfni virus s jednolančanom RNK iz obitelji Paramyxoviridae.

Epidemiologija

Ljudski metapneumovirus uzrokuje 1–5% infekcija gornjih dišnih puteva u djece i 2–4% slučajeva akutne respiratorne bolesti u odraslih osoba.

Klinička slika

Klinička slika bolesti je slična onoj koju uzrokuje RSV.

Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja korištenjem testa imunofluorescencije, PCR-om ili kulturom tkiva nazalnih aspirata ili respiratornih sekreta.

Liječenje

Liječenje je simptomatsko.

PARAINFLUENCA

Mikrobiologija i epidemiologija

Ovaj obavijeni virus parainfluence s jednolančanom RNK iz obitelji Paramyxoviridae drugi je, odmah iza RSV, kao uzročnik bolesti donjeg respiratornog sustava u male djece i najčešći je uzročnik krupa (laringotraheobronhitisa).

Klinička slika

IInfekcije su blaže u starije djece i odraslih osoba, ali su ozbiljne, dugotrajne i smrtonosne infekcije zabilježene među bolesnicima s teškom imunosupresijom, uključujući primatelje transplantata.

Dijagnoza

Virus se može dokazati kulturom tkiva, brzim testiranjem pomoću testa imunofluorescencije ili ELISA testa (oba su manje osjetljiva) ili PCR-om korištenjem uzoraka sekreta respiratornog sustava, obriska ždrijela ili nazofaringealnih ispiraka.

Liječenje bolesti gornjeg dišnog sustava je simptomatsko. Za blage slučajeve krupa može biti koristan ovlaženi zrak.

·  Za slučajeve krupa s respiratornim distresom, korisno je povremeno davati racemični epinefrin i glukokortikoide.

ADENOVIRUSI

Mikrobiologija i epidemiologija

Adenovirusi su dvolančani DNK virusi koji uzrokuju ~ 10% akutnih respiratornih infekcija u djece i < 2% respiratornih bolesti u odraslih civilnih osoba. Neki serotipovi su povezani s epidemijama među vojnim novacima. Prijenos se odvija prvenstveno od jeseni do proljeća putem inhalacije aerosola koji sadrži virus, inokulacijom konjunktivalnih vrećica te, vjerojatno, fekalno-oralnim putem.

Klinička slika

Adenovirusi u djece uzrokuju akutne infekcije gornjih i donjih dišnih puteva i epidemije faringokonjuktivalne groznice (sindrom vrućice, bilateralnog konjunktivitisa, upale ždrijela i cervikalna adenopatija, tipično uzrokovan tipovima 3 i 7).

·  U odraslih (osobito vojnih novaka), tipovi 4 i 7 adenovirusa uzrokuju akutnu bolest dišnog sustava koju karakterizira izražena grlobolja, vrućica koja se javlja drugi ili treći dan bolesti, kašalj, simptomi prehlade i regionalna adenopatija. Mogu se javiti i faringealni edem i hipertrofija tonzila s malo ili bez ikakvog eksudata.

·  Pored respiratornih bolesti, adenovirus može uzrokovati proljev, hemoragični cistitis i epidemijski keratokonjunktivitis. U bolesnika koji su imali transplantaciju solidnih organa, adenovirus može zahvatiti transplantirani organ te se širiti i na druge organe.

Dijagnoza

Definitivna dijagnoza može se postaviti izoliranjem virusa u kulturi tkiva, brzim testiranjem (imunofluorescencija ili ELISA) nasofaringealnih aspirata, konjunktivalnih ili respiratornih sekreta, urina ili stolice ili PCR testom (dijagnostički standard).

Liječenje

Liječenje je potporno. Ribavirin i cidofovir pokazuju in vitro djelovanje protiv adenovirusa i stoga se povremeno koriste u diseminiranim infekcijama adenovirusima, ali definitivni podaci o učinkovitosti nisu dostupni.

TABLICA 101-1 ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE I PROFILAKSU GRIPE
	Dob (godine)
Antivirusni lijek	Djeca (≤12)	13–64	≥65
Oseltamivir
Liječenje, influenca A i B	Dob 1–12, doza ovisi o težinia	75 mg PO 2× dnevno	75 mg PO 2× dnevno
Profilaksa, influenca A i B	Dob 1–12, doza ovisi o težinib	75 mg PO jednom dnevno	75 mg PO jednom dnevno
Zanamivir
Liječenje, influenca A i B	Dob 7–12, 10 mg 2× dnevno inhalacijom	10 mg 2× dnevno inhalacijom	10 mg 2× dnevno inhalacijom
Profilaksa, influenca A i B	Dob 5–12, 10 mg 1× dnevno u inhalaciji	10 mg jednom dnevno inhalacijom	10 mg jednom dnevno inhalacijom
Amantadinc
Liječenje, influenca A	Dob 1–9, 5 mg/kg podijeljeno u 2 doze, do 150 mg/d	Dob ≥10, 100 mg PO 2× dnevno	≤100 mg/d
Profilaksa, influenca A	Dob 1–9, 5 mg/kg podijeljeno u 2 doze, do 150 mg/d	Dob ≥10, 100 mg PO 2× dnevno	≤100 mg/d
Rimantadinc
Liječenje, influenca A	Nije odobreno	100 mg PO 2× dnevno	100–200 mg/d
Profilaksa, influenca A	Dob 1–9, 5 mg/kg podijeljeno u 2 doze, do 150 mg/d	Dob ≥10, 100 mg PO 2× dnevno	100–200 mg/d
a< 15 kg: 30 mg 2× dnevno; >15–23 kg: 45 mg 2× dnevno; >23–40 kg: 60 mg 2× dnevno; >40 kg: 75 mg 2× dnevno. Za djecu u dobi < 1 godine, vidi www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm. b< 15 kg: 30 mg jednom dnevno; >15–23 kg: 45 mg jednom dnevno; >23–40 kg: 60 mg jednom dnevno; >40 kg: 75 mg jednom dnevno. Za djecu u dobi < 1 godine, vidi www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm. c Trenutačno se ne preporučuje davanje amantadina i rimantadina (2013.–2014.) zbog rasprostranjene otpornosti virusa influence A. Njihova se upotreba može ponovno razmotriti ako se ponovno utvrdi da je virus osjetljiv.

 

TABLICA 101-2 BOLESTI KOJE UZROKUJU RESPIRATORNI VIRUSI
	Učestalost respiratornih sindroma
Virus	Najčešće	Ponekad	Rijetko
Rinovirusi	Prehlada	Egzacerbacija kroničnog bronhitisa i astma	Pneumonija u djece
Koronavirusia,b	Prehlada	Egzacerbacija kroničnog bronhitisa i astma	Pneumonija i bronhiolitis
Ljudski respiratorni sincicijski virus	Pneumonija i bronhiolitis u male djece	Prehlada u odraslih	Pneumonija u starijih i imunosuprimiranih bolesnika
Parainfluenza virusi	Krup i bolest donjih dišnih putova u male djece	Faringitis i prehlada	Traheobronhitis u odraslih; bolest donjih dišnih putova u imunosuprimiranih bolesnika
Adenovirusi	Prehlada i faringitis u djece	Epidemije akutne bolesti dišnih puteva u vojnih novakac	Pneumonija u djece; bolest donjih dišnih putova i diseminirana bolest u imunosuprimiranih bolesnika
Influenza A virus	Influencad	Pneumonija i povećana smrtnost u visokorizičnih bolesnika	Pneumonija u zdravih pojedinaca
Influenza B virus	Influencad	Rinitis ili faringitis	Pneumonija
Enterovirusi	Akutne nediferencirane febrilne bolestie	Rinitis ili faringitis	Pneumonija
Herpes simplex virusi	Gingivostomatitis u djece; faringotonzilitis u odraslih	Traheitis i pneumonija u imunokompromitiranih bolesnika	Diseminirana infekcija u imunokompromitiranih bolesnika
Ljudski metapneumovirusi	Bolest gornjih i donjih dišnih putova u djece	Bolest gornjih dišnih putova u odraslih	Pneumonija u starijih i imunosuprimiranih bolesnika
aSevere acute respiratory syndrome–associated coronavirus (SARS-CoV) je uzrokovao epidemije pneumonije od studenog 2002. do srpnja 2003. (vidi tekst). bMiddle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) je uzrokovao tešku bolest dišnog sustava od 2012. do vremena kada je pisan ovaj tekst (2015); vidi tekst. cSerotipovi 4 i 7 najčešće; također serotipovi 14 i 21. dVrućica, kašalj, mialgija, slabost. eMogu, ali ne moraju zahvatiti dišni sustav.

 

Opširnije vidi u Baden LR, Dolin R: Antiviral Chemotherapy, Excluding Antiretroviral Drugs, Pogl. 215e; Dolin R: Common Viral Respiratory Infections, Pogl. 223, str. 1202; i Cohen YZ, Dolin R: Influenza, Pogl. 224, str. 1209, u HPIM-19.