Bolesti plućnog intersticija (interstitial lung diseases = ILD) obuhvaćaju >200 patoloških entiteta s difuznim promjenama plućnog parenhima. ILD se mogu podijeliti u dvije glavne skupine: (1.) bolesti kod kojih prevladavaju upala i fibroza, te (2.) bolesti kod kojih prevladava granulomatozna reakcija u intersticiju ili vaskularnim područjima (Tbl. 134-1). ILD nisu maligne ni infektivne, a u pravilu su kronične. Diferencijalno-dijagnostički ILD obično uključuju infekcije (npr. atipične mikobakterije, gljivice) i malignitet (npr. bronhoalveolarni karcinom, karcinomatozni limfangitis). Jedna od najčešćih ILD s granulomatoznom reakcijom, sarkoidoza, opisana je u Pogl. 166. Etiologija mnogih ILD je nepoznata; ipak, zna se da su neke ILD povezane s izloženošću specifičnom okolišu uključujući azbest, radioterapiju, te organske prašine.

TABLICA 134-1 GLAVNE KATEGORIJE ALVEOLARNIH I INTERSTICIJSKIH UPALNIH BOLESTI PLUĆA
Plućni odgovor: alveolitis, intersticijska upala i fibroza
Poznati uzrok
Azbest	Radijacija
Dim, plinovi	Aspiracijska pneumonija
Lijekovi (antibiotici, amiodaron, zlato) i kemoterapija	Rezidua adultnog respiratornog distresnog sindroma (ARDS)
Pušenje Deskvamacijske intersticijske pneumonije ILD (bolest plućnog intersticija) s bronhiolitisom Granulomatoza Langerhansovih stanica (eozinofilna granulomatoza pluća)
Nepoznati uzrok
Idiopatske intersticijske pneumonije	Plućna alveolarna proteinoza
Idiopatska plućna fibroza (obična intersticijska pneumonija)	Limfocitni infiltrati (limfocitni intersticijski pneumonitis udružen s bolešću vezivnog tkiva)
	Eozinofilne pneumonije
Akutna intersticijska pneumonija (difuzno oštećenje alveola)	Limfangioleiomiomatoza Amiloidoza
Kriptogena organizirajuća pneumonija (bronhiolitis obliterans s organizirajućom pneumonijom)	Nasljedne bolesti Tuberozna skleroza, neurofibromatoza, Niemann-Pickova bolest, Gaucherova bolest, Hermansky-Pudlakov sindrom
Nespecifična intersticijska pneumonija
Bolesti vezivnog tkiva Sistemski lupus eritematodes, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, sistemska skleroza, Sjögrenov sindrom, polimiozitis-dermatomiozitis	Gastrointestinalne ili bolesti jetre (Crohnova bolest, primarna bilijarna ciroza, kronični aktivni hepatitis, ulcerozni kolitis) Bolest presatka protiv domaćina (transplantacija koštane moždine; transplantacija čvrstog organa)
Sindromi plućne hemoragije Goodpastureov sindrom, idiopatska plućna hemosideroza, izolirani plućni kapilaritis
Plućni odgovor: granulomatozni
Poznati uzrok
Hipersenzitivni pneumonitis (organska prašina)	Anorganska prašina: berilij, silicij
Nepoznati uzrok
Sarkoidoza	Bronhocentrična granulomatoza
Granulomatozni vaskulitisi	Limfomatoidna granulomatoza
Granulomatoza s poliangiitisom (Wegener), Churg-Straussova alergijska granulomatoza

PRISTUP BOLESNIKU:

Bolesti plućnog intersticija

Anamneza: Prvi simptomi oboljelih od ILD-a su dispneja i neproduktivni (suhi) kašalj. Podaci o pojavi i trajanju simptoma mogu pomoći u diferencijalnoj dijagnostici. Kronični simptomi (mjesecima i godinama) viđaju se u pravilu kod većine ILD, uključujući idiopatsku plućnu fibrozu (IPF), pneumokonioze, bolesti vezivnog tkiva i plućnu histiocitozu (pulmonary Langerhans cell histiocytosis = PLCH ili eozinofilni granulom). Subakutni simptomi (tjednima i mjesecima) mogu se također naći kod mnogih ILD, posebno kod sarkoidoze, ILD inducirane lijekovima, kriptogenog organizacijskog pneumonitisa [COP, poznatog i kao bronhiolitis obliterans s organizirajućom pneumonijom (BOOP)], te sindroma alveolarne hemoragije. Akutna simptomatologija nije uobičajena za ILD ali se u pravilu uoči sa akutnom intersticijskom pneumonijom (AIP), a mogu se također pojaviti sa eozinofilnom pneumonijom i hipersenzitivnim pneumonitisom. Iznenadna dispneja može ukazati na pneumotoraks, koji se javlja kod PLCH i tuberozne skleroze/limfangioleiomiomatoze. Umor i mršavljenje su uobičajeni kod svih ILD. Epizodne manifestacije također su neuobičajene, ali one su tipičnije za eozinofilne pneumonije, hipersenzitivni pneumonitis, plućnu hemoragiju, Churg-Straussov sindrom i COP.

Životna dob u vrijeme pojave bolesti također može biti važna u diferencijalnoj dijagnostici. Oboljeli od IPF-a u pravilu se otkrivaju u dobi od >60 godina, dok se sarkoidoza, PLCH, limfangioleiomiomatoza (LAM) i bolest vezivnog tkiva u sklopu ILD-a često manifestiraju u dobi između 20 i 40 godina. LAM pogađa isključivo žene, dok IPF i ILD kod reumatoidnog artritisa (RA) u pravilu pogađa muškarce. Pušenje je rizični faktor za nekoliko ILD uključujući IPF, PLCH, Goodpastureov sindrom, plućnu alveolarnu proteinozu (PAP) i respiratorni bronhiolitis/deskvamativnu intersticijsku pneumoniju. Profesionalna izloženost i hobi mogu biti važan rizični faktor za brojne tipove hipersenzitivnog pneumonitisa kao i za pneumokonioze. Također, treba isključiti medicinsko zračenje i proučiti bolesnikovu farmakoterapiju.

Fizikalni pregled: Tahipneja i obostrane krepitacije na kraju inspirija obično se čuju kod inflamatorne ILD, ali ti su nalazi rjeđi kod granulomatoznog ILD. Batičasti prsti se nađu u nekih bolesnika s uznapredovalom ILD.

Laboratorijske pretrage: Nizak titar antinuklearnih antitijela i reumatoidnog faktora nađe se u nekih pacijenata s IPF-om bez bolesti vezivnog tkiva. Specifična antitijela u serumu mogu potvrditi izloženost određenim antigenima kod hipersenzitivnog pneumonitisa, ali to ne dokazuje uzrok. Anti-GM-CSF protutijela imaju dijagnotičku važnost za stečenu PAP.

Radiološke pretrage toraksa: RTG pluća i srca u pravilu ne otkriva specifičnu dijagnozu, ali obično povećava mogućnost da se posumnja na ILD pokazujući mrežoliki crtež obostrano bazalno. Kod nekoliko ILD-a u gornjim plućnim poljima prevladavaju nodularne sjene, uključujući PLCH, sarkoidozu, kronični hipersenzitivni pneumonitis i silikozu. CT toraksa visoke rezolucije je senzitivniji za rano otkrivanje ILD-a i može biti specifičan u dovoljnoj mjeri da omogući dijagnosticiranje ILD-a kao što su IPF, PLCH i asbestoza. Saćasta pluća su indikativan nalaz za uznapredovalu fibrozu.

Testovi plućne funkcije: Mjerenjem parametara plućne funkcije može se procijeniti obim zahvaćenosti pluća u pacijenata s ILD-om. Većina ILD-a dovodi do restriktivnih poremećaja ventilacije sa smanjenim ukupnim kapacitetom pluća (TLC). Forsirani ekspiratorni volumen u 1. s (FEV₁) i forsirani vitalni kapacitet (FVC) su u pravilu smanjeni, dok je omjer FEV₁/FVC obično normalan do povećan. Obično je difuzijski kapacitet pluća za ugljikov monoksid (DL_CO) smanjen. Ergospirometrija i 6-minutni test hoda mogu biti korisni za otkrivanje hipoksemije u opterećenju, kao i za praćenje aktivnosti bolesti i terapijskog odgovora.

Histološka i citološka analiza: U cilju postavljanja specifične dijagnoze i procjene aktivnosti bolesti, obično je potrebna biopsija pluća. Bronhoskopija s transbronhalnom biopsijom može imati dijagnostičku vrijednost kod nekih ILD, uključujući sarkoidozu i eozinofilne pneumonije. Osim toga, bronhoskopija može pomoći kod isključivanja kroničnih infekcija ili limfangitične karcinomatoze. Međutim, često su za postavljanje specifične dijagnoze potrebni veći uzorci tkiva dobiveni otvorenom biopsijom pluća, obično videotorakoskopijom (VATS). Relativne kontraindikacije za postupke biopsije pluća su dokazana difuzna bolest u terminalnom stadiju, kao što su saćasta pluća, te drugi veliki operativni rizici.

NAČELA LIJEČENJA

Ako se uzročni agens može identificirati (npr. termofilne aktinomicete kod hipersenzitivnog pneumonitisa), nužno je prekinuti izlaganje tom agensu. Budući da je terapijski odgovor različitih ILD-a vrlo varijabilan, bitno je identificirati uzroke koji su izlječivi. Glukokortikoidi mogu biti jako učinkoviti kod eozinofilnih pneumonija, COP-a, hipersenzitivnog pneumonitisa (HP), akutnog radijacijskog pneumonitisa i ILD-a induciranog lijekovima. Obično se daje prednizon 0.5–1.0 mg/kg qd 4–12 tjedana, a zatim se doza postupno smanjuje. S druge strane, glukokortikoidi u pravilu nisu od koristi kod IPF-a. Važno je prestati s pušenjem, posebno u slučajevima ILD-a povezanih s pušenjem kao što su PLCH i respiratorni bronhiolitis.

Potporne terapijske mjere uključuju oksigenoterapiju za bolesnike sa značajnom hipoksemijom (Pa_O2 <7.3 kPa u mirovanju i/ili u naporu). Plućna rehabilitacija može također biti od koristi. Kod mlađih bolesnika s terminalnom ILD treba razmotriti transplantaciju pluća.

ODABRANE BOLESTI PLUĆNOG INTERSTICIJA

Idiopatska plućna fibroza

IPF, koja je također poznata i kao obična intersticijska pneumonija (engl. usual interstitial pneumonia = UIP), je najčešća idiopatska intersticijska pneumonija. Pušenje cigareta je rizični faktor za IPF. Uobičajeni respiratorni simptomi su dispneja u naporu i neproduktivni kašalj. Inspiratorne krepitacije nad plućnim bazama su upadljiv fizikalni nalaz. Mogu se pojaviti batićasti prsti. CT toraksa visoke rezolucije otkriva retikularni crtež subpleuralno pretežito u donjim plućnim poljima, a kod uznapredovale bolesti uz to se nalaze i saćasta pluća. Testovi plućne funkcije otkrivaju restriktivne smetnje ventilacije sa smanjenim DLCO. Za potvrdu dijagnoze obično je potrebna kirurška biopsija pluća, premda klasična klinička slika ne mora zahtijevati biopsiju. IPF može uključiti akutne egzacerbacije za koje je karakteristično brzo kliničko pogoršanje koje se događa unutar nekoliko dana ili tjedana. IPF slabo reagira na raspoloživu farmakoterapiju, premda su nedavne studije pokazale da pirfenidon i nintedanib imaju korisno djelovanje.

Nespecifične intersticijske pneumonije

Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP) se s obzirom na histološki nalaz može naći kod bolesti vezivnog tkiva, ILD-a induciranog lijekovima, te kroničnog HP. NSIP je subakutni proces koji dovodi do restrikcije s kliničkom slikom nalik na IPF. CT toraksa visoke rezolucije (HRCT) pokazuje bilateralno zasjenjenja poput mliječnog stakla, dok su saćasta pluća rijetka pojava. Za razliku od IPF-a, oboljeli od NSIP-a imaju dobru prognozu i u pravilu dobro reagiraju na sistemsku glukokortikoidnu terapiju.

ILD udružena s bolestima vezivnog tkiva

Plućne manifestacije mogu prethoditi sistemskim manifestacijama kolagenoza (bolesti vezivnog tkiva). Osim izravnog zahvaćanja pluća, potrebno je uzeti u obzir komplikacije terapije (npr. oportunističke infekcije), slabost respiratorne muskulature, disfunkciju jednjaka, te popratne malignitete koji pridonose abnormalnostima plućnog parenhima u bolesnika s kolagenozom.

Progresivna sistemska skleroza (sklerodermija) obično uključuje ILD kao i bolest plućne vaskulature. Promjene na plućima u velikoj mjeri naginju rezistenciji na raspoloživu terapiju.

Osim plućne fibroze (ILD), RA može dovesti do niza plućnih komplikacija, uključujući pleuralne izljeve, čvorove u plućima i plućni vaskulitis. ILD u sklopu RA je češća u muškaraca.

Sistemski lupus eritematodes (SLE) također može izazvati niz plućnih komplikacija, uključujući pleuralne izljeve, bolest plućne vaskulature, pulmonalnu hemoragiju i BOOP. Kronična, progresivna ILD ne viđa se često.

Izuzev progresivne sistemske skleroze, ILD povezana s kolagenozom u pravilu se liječi sistemskim glukokortikoidima, često zajedno s imunosupresivnim lijekom.

Kriptogena organizirajuća pneumonija

Kada se pojave patološke promjene karakteristične za BOOP bez drugog primarnog plućnog poremećaja, koristi se pojam kriptogena organizirajuća pneumonija(engl. cryptogenic organizing pneumonia = COP). COP se može manifestirati kao bolest nalik na gripu. Obično radiološka zasjenjenja u plućima recidiviraju i migriraju. Obično je glukokortikoidna terapija učinkovita.

Deskvamacijske intersticijske pneumonije i ILD povezan s bronhiolitisom

Deskvamacijska intersticijska pneumonija (DIP) uključuje obilno nakupljanje makrofaga u intraalveolarnim prostorima uz minimalnu fibrozu. Viđa se gotovo isključivo u pušača a poboljšanje nastupa s prestankom pušenja. ILD povezan s bronhiolitisom je podvrsta DIP-a koja uključuje zadebljanje stijenke bronha, zasjenjenja poput mliječnog stakla, te „zarobljeni zrak“ na HRCT-u; u većine bolesnika također se povlači nakon prestanka pušenja.

Plućna alveolarna proteinoza

Plućna alveolarna proteinoza (PAP) je rijetka difuzna bolest pluća, pretežito muškaraca, koja uključuje nakupljanje lipoproteinskog materijala u distalnim zračnim putovima, više nego kod klasične ILD. Češće u muškaraca, PAP se obično manifestira podmuklo, dispnejom, umorom, mršavljenjem, kašljem i subfebrilitetom. Terapijsku vrijednost obično ima ispiranje (lavaža) čitavih pluća.

Plućni infiltrati s eozinofilijom

Za nekoliko poremećaja karakteristični su plućni infiltrati i eozinofilija u perifernoj krvi. Akutne eozinofilne pneumonije uključuju vrućicu i difuzne eozinofilne infiltrate po plućima s teškom hipoksemijom. Kronične eozinofilne pneumonije obično su sastavni dio diferencijalne dijagnoze s drugim ILD; ona uključuje subfebrilnost, kašalj, dispneju i mršavljenje, te periferne infiltrate vidljive na RTG-u pluća. Eozinofilne pneumonije brzo reagiraju na glukokortikoidnu terapiju. Churg-Straussov sindrom, poznat i kao eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom, javlja se kod astmatičara i uključuje eozinofilni vaskulitis s multiorganskim zahvaćanjem. Parazitoze mogu uzrokovati Löfflerov sindrom, koji uključuje migrirajuće plućne infiltrate i neznatne kliničke simptome koji prolaze spontano, te tropsku eozinofiliju. Brojni lijekovi također mogu izazvati plućnu eozinofiliju.

Sindromi alveolarne hemoragije

Brojne bolesti mogu uzrokovati difuzno krvarenje u alveolama, uključujući sindrome sistemskog vaskulitisa [npr. granulomatoza s poliangiitisom (Wegener)], bolesti vezivnog tkiva (npr. SLE) i Goodpastureov sindrom. Premda su u pravilu to akutni procesi, recidivirajuće epizode mogu dovesti do plućne fibroze. Hemoptize se u početku ne moraju pojaviti u trećini slučajeva. RTG pluća u pravilu pokazuje krpičasta ili difuzna alveolarna zasjenjenja. DLCO može biti povećan. U pravilu su potrebne visoke IV doze metilprednizolona, a potom se doza sistemskih steroida postupno smanjuje. Plazmafereza može biti učinkovita za Goodpastureov sindrom.

Plućna histiocitoza Langerhansovih stanica

PLCH je difuzna bolest pluća povezana s pušenjem koja u pravilu pogađa muškarce u dobi od 20 do 40 godina. Obično su prvi simptomi kašalj, dispneja, bol u prsištu, mršavljenje i vrućica. Pneumotoraks nastaje u 25% bolesnika. CT visoke rezolucije otkriva nodularne sjene pretežito u gornjim plućnim poljima i ciste tanke stijenke, koje zapravo imaju dijagnostičku vrijednost. Prestanak pušenja je ključna terapijska intervencija.

Hipersenzitivni pneumonitis

HP je upalna bolest pluća prouzročena ponavljanim udisanjem organske tvari kod osjetljive osobe. Brojne organske tvari su umiješane. Klinička slika može biti akutna, s kašljem, vrućicom, malaksalošću, te dispnejom koja se razvije unutar 4–8 h nakon izloženosti; subakutna, s kašljem i dispnejom koja se može tjednima sve više pogoršavati; te kronična, koja može nalikovati na IPF. Eozinofilija u perifernoj krvi nije zabilježena. Serumski precipitini mogu se izmjeriti kao indikator izloženosti okolišu. Premda su korisni za dokazivanje umiješanosti specifičnih tvari, nalaz specifičnog serumskog precipitina nema dijagnostičku vrijednost budući da će mnoge osobe koje su bile izložene tim tvarima a nemaju HP, imati takve precipitine; lažno negativni rezultati također su mogući. Dijagnoza se postavlja na osnovi simptoma, fizikalnih nalaza, testova plućne funkcije (restriktivne ili opstruktivne smetnje ventilacije), te radioloških pretraga (CT toraksa u pravilu pokazuje zasjenjenje poput mliječnog stakla kod akutnih i subakutnih oblika) koje mogu odgovarati HP-u; anamnestičkih podataka o izloženosti prepoznatom antigenu; te nalaz antitijela protiv toga antigena. U nekim slučajevima, za potvrdu dijagnoze može biti potrebna biopsija pluća (transbronhalna ili na otvorenim plućima). Terapija uključuje izbjegavanje izlaganja uzročnom antigenu; sistemski kortikosteroidi mogu biti potrebni kod subakutnog ili kroničnog HP-a.

Opširnije vidi u King TE Jr: Interstitial Lung Diseases, Pogl. 315, str. 1708; Akuthota P, Wechsler ME: Hypersensitivity Pneumonitis and Pulmonary Infiltrates with Eosinophilia, Pogl. 310, str. 1681, u HPIM-19.