TUBERKULOZA

MIKROBIOLOGIJA

Tuberkulozu (TBC) uzrokuju mikroorganizmi Mycobacterium tuberculosis kompleksa. Kompleks obuhvaća M. tuberculosis (MTB), najčešći i najvažniji uzročnik bolesti izazvane mikobakterijama u ljudi i M. bovis, nekada važan uzrok bolesti dobivene putem nepasteriziranog mlijeka. MTB je tanki aerobni bacil koji se ne prikazuje bojenjem po Gramu, već se opisuje kao acidorezistentan—odnosno prva boja se ne može isprati kiselim alkoholom zbog visokog udjela mikoličnih kiselina i drugih lipida u staničnoj stijenci.

EPIDEMIOLOGIJA

Oko 9 milijuna novih slučajeva TBC zabilježeno je u cijelom svijetu 2013., s ~1,5 milijuna umrlih od TBC-a—uglavnom u siromašnim zemljama. Globalno, stope oboljelih od TBC-a su stabilne ili u padu.

• U SAD-u TBC prvenstveno pogađa odrasle osobe zaražene HIV-om, useljenike, starije i siromašne/marginaliziranu populaciju.
• Izolati M. tuberculosis koji su multirezistentni (MDR; rezistentni najmanje na izoniazid i rifampicin) i ekstenzivno rezistentni na lijekove (XDR; rezistentni na izoniazid, rifampicin, te na fluorokinolone i amikacin, kanamicin ili kapreomicin) su u porastu i sve su učestaliji; godine 2013. pojavilo se ~480.000 slučajeva MDR-TB, od kojih je ~10% vjerojatno bilo XDR.
• Bolest se od oboljelih sa zaraznom plućnom TBC najčešće širi kapljicama koje prelaze u aerosol kašljanjem, kihanjem ili tijekom govora.

– Kapljice promjera <5–10 μm mogu raspršene lebdjeti u zraku nekoliko sati.

– Prijenos ovisi o blizini i trajanju kontakta s oboljelim od TBC-a, o stupnju zaraznosti tog bolesnika i zajedničkom okolišu.

– Bolesnici s kavernama ili TBC-om larinksa su najinfektivniji, jer u iskašljaju imaju čak 10⁵–10⁷ acidorezistentnih bacila (ARB)/ml sputuma.

• U čimbenike rizika za razvoj aktivne bolesti nakon infekcije s M. tuberculosis spadaju nedavna zaraza (tj. unutar proteklih 18 mjeseci), istovremeno postojanje drugih bolesti (npr. zaraze HIV-om, dijabetesa, silikoze, imunosupresije, gastrektomije), pothranjenost i postojanje fibroziranih promjena.

PATOGENEZA

ARB koji dospijevaju u alveole fagocitiraju makrofagi. Bacili ometaju sazrijevanje fagosoma, umnožavaju se, liziraju makrofage i šire se u regionalne limfne čvorove, iz kojih se može dogoditi rasap po cijelom tijelu. Ovi početni stadiji infekcije općenito su asimptomatski i induciraju stanični i humoralni imunitet.

• Oko 2–4 tjedna nakon infekcije, preosjetljivost odgođenog tipa (osnova za tuberkulinski kožni test [PPD]) uništava neaktivirane makrofage koji sadrže umnažajuće bacile, a aktivirajući upalni odgovor makrofaga aktivira stanice koje mogu uništiti ARB. Na mjestu primarne lezije i na mjestima rasapa stvara se granulom. Lezije potom mogu ili zacijeliti fibrozom ili se dalje razvijati. Unatoč “iscjeljenju”, živi bacili mogu godinama ostati u mirovanju unutar makrofaga ili u nekrotičnom materijalu.
• Imunost posredovana stanicama pruža djelomičnu zaštitu od TBC-a. Citokini koje luče alveolarni makrofagi doprinose manifestacijama bolesti, stvaranju granuloma i uništavanju mikobakterija.

KLINIČKA SLIKA

TBC se dijeli na plućnu, vanplućnu ili oboje. Ekstrapulmonalna TBC može se pojaviti u 10–40% bolesnika, a postotak je još veći među pacijentima zaraženim HIV-om.

Pulmonalna TBC

Primarna bolest ne mora uzrokovati nikakve, ili može uzrokovati blage znakove i simptome (povišenu temperaturu i povremeno pleuralnu bol), za razliku od bolesti koja ima dugotrajan tijek, što je često kod postprimarne TBC ili tuberkuloze u odraslih osoba.

• Primarna infekcija je često smještena u srednjim i donjim režnjevima. Primarna lezija obično zacijeli spontano, a preostaje kalcificirani čvor (Ghonovo žarište).

– Prolazna hilarna i paratrahealna limfadenopatija je česta pojava.

– Kod imunosuprimiranih bolesnika i djece primarna bolest može brzo napredovati do klinički uočljive bolesti, s kavernama, pleuralnim izljevima i hematogenim rasapom (milijarna TBC).

• Postprimarna (reaktivacijska ili sekundarna, odraslog tipa) bolest u početku se manifestira nespecifičnim i podmuklim znakovima i simptomima, kao što su svakodnevna vrućica, noćno znojenje, mršavljenje, anoreksija, malaksalosti i slabost.

– Kako bolest napreduje, bolesnici počinju kašljati i iskašljavati gnojni sputum, često s malo krvi. Mogu se stvoriti kaverne, pa su povremeno moguće masivne hemoptize nakon erozije krvne žile koja se nalaze u stijenci kaverne.

– Bolest je obično smještena u apikalnim i posteriornim segmentima gornjih režnjeva i gornjim segmentima donjih režnjeva.

Ekstrapulmonalna TBC

Može biti zahvaćeno bilo koje mjesto u tijelu, ali najčešće zahvaćena mjesta su (prema redoslijedu učestalosti) limfni čvorovi, pleura, genitourinarni trakt, kosti i zglobovi, meninge, peritoneum i perikard. Do dvije trećine HIV-om zaraženih osoba ima ekstrapulmonalnu TBC.

• Lymphadenitis se razvija u >35% slučajeva ekstrapulmonalne TBC, osobito u djece i osoba zaraženih HIV-om. Bezbolno oticanje (povećanje) cervikalnih i supraklavikularnih čvorova (skrofula) je karakteristično.

– U početku su čvorovi neupadljivi, ali mogu postati tvrdi, bezbolni na palpaciju, te upaljeni sa stvaranjem fistuloznih kanala.

– Za postavljanje dijagnoze potrebna je aspiracija tankom iglom ili kirurška ekscizijska biopsija čvora. Kulture su pozitivne u 70–80% slučajeva.

• Zahvaćanje pleure je često (~20% ekstrapulmonalnih slučajeva) i posljedica je reakcije preosjetljivosti na mikobakterijske antigene ili širenja upale iz okolnog parenhima per continuitatem.

– Pleuralna tekućina je slamnate boje i eksudat po sastavu s razinom bjelančevina >50% od one u serumu, uz normalnu do sniženu razinu glukoze, a obično je pH ~7,3 (povremeno <7,2) i s pleocitozom (500–6000 stanica/μL). Ako je pleuralna koncentracija adenozin deaminaze niska, to praktički isključuje TBC.

– Često je za postavljanje dijagnoze potrebna biopsija pleure, s time da je pozitivno i do 80% kultura bioptata i 75% PCR testova. Direktni razmazi, kulture i PCR pleuralne tekućine su manje osjetljivi.

– Empijem je rijetka komplikacija plućne TBC koja nastaje zbog rupture kaverne i velike količine bacila u pleuralnom prostoru. U tim slučajevima, direktni razmazi i kulture često su pozitivni, a osim antituberkulozne farmakoterapije obično je potrebna i kirurška drenaža.

• Kod genitourinarnog oblika bolesti prevladavaju lokalni simptomi (npr. učestalo mokrenje, dizurija, hematurija, bolovi u trbuhu ili slabinama), a do 75% bolesnika ima RTG prsnog koša koji pokazuje prijašnju ili novonastalu plućnu bolest. Bolest se ponekad otkrije tek nakon što se razviju teške destruktivne lezije bubrega.

– U >90% slučajeva analiza mokraće pokazuje piuriju i hematuriju uz negativne bakterijske kulture.

– U 90% slučajeva su kulture tri jutarnja uzorka urina na mikobakterije pozitivne (imaju dijagnostičku vrijednost).

• Koštani oblik bolesti najčešće zahvaća zglobove koji nose težinu tijela (kralježnica, kukovi i koljena).

– TBC kralježnice ili spinalna tuberkuloza (Pottova bolest) često zahvaća dva ili više susjednih trupova kralježaka; kod odraslih su obično zahvaćeni donji torakalni/gornji lumbalni kralješci. Bolest se širi na trupove susjednih kralježaka, kasnije uništavajući intervertebralne diskove i, kod uznapredovale bolesti, uzrokujući urušavanje trupa kralježaka (kifoza, gibus). Mogu se stvoriti paravertebralni hladni apscesi.

• Meningitis se najčešće razvija kod male djece i bolesnika seropozitivnih na HIV. Bolest se tipično razvija tijekom 1–2 tjedna i često uzrokuje kljenut moždanih živaca (osobito očnog živca). Konačno se razvija koma, s hidrocefalusom i intrakranijskom hipertenzijom.

– U likvoru se nalazi povišen broj limfocita, povišena razina bjelančevina i niska koncentracija glukoze. Kulture su pozitivne u 80% slučajeva. Senzitivnost PCR-a je ~80% pa je ta pretraga poželjna početna dijagnostička opcija.

– Neurološke posljedice (sekvele) su zabilježene u ~25% liječenih bolesnika; kada se dodaju glukokortikoidi povećava se preživljenje bolesnika >14 godina, ali ne smanjuju učestalost neuroloških posljedica.

• Gastrointestinalna TBC može zahvatiti bilo koji dio GI trakta (najčešće su to terminalni ileum i cekum), uzrokujući bol u trbuhu, opstrukciju, hematokeziju i često palpabilnu masu. TBC peritonitis može nastati zbog širenja bacila iz rupturiranih limfnih čvorova i intraabdominalnih organa; dijagnoza se obično postavlja biopsijom peritoneuma.
• Perikarditis se manifestira akutnom ili subakutnom vrućicom, tupim retrosternalnim bolovima, a ponekad i perikardnim trenjem. Često nastaje pleuralni izljev. Kronični konstriktivni perikarditis je potencijalno smrtonosna komplikacija, čak i kod liječenih bolesnika. Uvođenje glukokortikoida u terapiju ostaje sporno; nema uvjerljivih podataka o korisnim učincima.
• Milijarna TBC nastaje krvnim rasapom M. tuberculosis po cijelom tijelu. Simptomi su nespecifični, a u mnogim organima mogu se razviti mali (1 do 2 mm) granulomi. Može doći do hepatomegalije, splenomegalije, limfadenopatije i razvoja tuberkula u žilnici oka.

TBC povezana s HIV-om

Manifestacije TBC-a se razlikuju, ovisno o stadiju infekcije HIV-om. Kada je imunost posredovana stanicama tek djelomice oštećena, plućna se TBC očituje kao tipična kavitirajuća bolest gornjeg režnja. U kasnom stadiju zaraze HIV-om, mogu se uočiti promjene nalik na primarnu TBC, s difuznim intersticijskim ili milijarnim infiltratima, s malim kavernama ili bez kaverni, te intratorakalna limfadenopatija.

• Često se razvija ekstrapulmonalna TBC; uobičajeni oblici su limfadenitis, meningitis, pleuritis, perikarditis, mikobakteremija i diseminirana bolest.
• Upalni sindrom imunološkog oporavka (IRIS), koji se može pojaviti 1–3 mjeseca od uvođenja antiretrovirusne terapije, može pogoršati znakove i simptome TBC-a (uslijed oporavka imunološke funkcije).

DIJAGNOZA

Ključ dijagnoze je visok indeks sumnje.

• Pregled dijagnostičkih uzoraka na ARB—tj. pregled pod svjetlosnim mikroskopom uzoraka obojenih Ziehl-Neelsenovim bojama bazičnog fuksina ili pod fluorescentnim mikroskopom uzoraka obojenih auramin-rodaminom—može pružiti vjerojatnu dijagnozu. Kada se sumnja na TBC pluća treba pregledati dva ili tri uzorka sputuma.
• Konačna dijagnoza se postavlja ako M. tuberculosis poraste u kulturi ili se u kliničkim uzorcima identificira DNK bacila.

– Tekući mediji i određivanje pojedine vrste mikobakterija molekularnim metodama skratili su vrijeme potrebno za potvrdu dijagnoze na 2–3 tjedna (sa 4–8 tjedana).

– Amplifikacija nukleinske kiseline korisna je ne samo za brzu potvrdu tuberkuloze u uzorcima pozitivnim na ARB, nego i za dijagnosticiranje plućne i izvanplućne TBC negativne na ARB.

• Osjetljivost na lijekove može se odrediti indirektnim testiranjem na krutim medijima (što traje ≥8 tjedana), direktnim testiranjem u tekućem mediju (što traje ~3 tjedna), ili pomoću PCR (što može dati rezultate u roku od nekoliko sati).
• Tuberkulinski kožni test (PPD) ima ograničenu vrijednost kod aktivne bolesti zbog niske osjetljivosti i specifičnosti, ali to je najčešće korišteni probirni test za latentnu TBC infekciju.
• Testovi otpuštanja interferona gama (IGRA) mjere oslobađanje interferona γ senzibiliziranih T-limfocita nakon stimulacije s antigenima specifičnimi za TBC i imaju veću dijagnostičku vrijednost za M. tuberculosis nego PPD.

– U uvjetima niske incidencije, testovi IGRA mogu biti osjetljiviji nego PPD.

– U uvjetima visoke izloženosti tuberkulozi i/ili HIV-u, rezultati testova IGRA uvelike variraju pa se ne preporučuju kao zamjena za PPD.

LIJEČENJE TUBERKULOZA

LIJEKOVI

Lijekovi prve linije

• Rifampicin: Rifampicin je najvažniji i najmoćniji lijek protiv tuberkuloze (antituberkulotik). Uobičajena doza za odrasle je 600 mg/dan.

– Lijek se dobro raspodjeljuje kroz tjelesna tkiva, uključujući i zahvaćene moždane ovojnice. On daje tjelesnim tekućinama (npr. mokraći, slini, suzama) crveno-narančastu boju a izlučuje se putem žuči i enterohepatične cirkulacije.

– Rifampicin se obično dobro podnosi; nuspojave su rijetke i općenito blage.

– Valja naglasiti da je rifampicin snažan induktor sustava jetrenog citokroma P450 pa skraćuje poluživot mnogih drugih lijekova.

• Izonijazid: Izonijazid je najbolji postojeći lijek za aktivnu i latentnu TBC. Uobičajena doza za odrasle je 300 mg/dan ili 900 mg dva puta tjedno.

– Izonijazid se dobro raspodjeljuje širom tijela i zaraženih tkiva, uključujući likvor i kazeozne granulome.

– Najvažniji toksični učinci su hepatotoksičnost i periferna neuropatija.

• Hepatitis povezan s izonijazidom je idiosinkrazijski. Njegova se učestalost povećava sa starošću i konzumiranjem alkohola te u postporođajnom razdoblju.

• Budući da periferna neuropatija može biti posljedica uplitanja u metabolizam piridoksina, piridoksin (25–50 mg/d) treba dati pacijentima s drugim čimbenicima rizika za neuropatije, kao što su dijabetes, alkoholizam ili pothranjenost.

• Etambutol: Najslabiji lijek prve linije, etambutol djeluje sinergistički s drugim lijekovima u standardnom terapijskom protokolu prve linije. Etambutol se obično primjenjuje u dozi od 15 mg/kg dnevno.

– Lijek se raspodjeljuje po cijelom tijelu, ali u likvoru dostiže tek niske razine.

– Uz veće doze se može razviti retrobulbarni optički neuritis, uzrokujući središnje skotome i oštećujući oštrinu vida i sposobnost uočavanja zelene boje.

• Pirazinamid: Uobičajena doza je 15–30 mg/kg dnevno (najviše 2 g/d). Lijek se dobro raspodjeljuje po cijelom tijelu, uključujući i likvor.

– Česta je hiperuricemija koja se može liječiti konzervativno.

– Klinički giht je rijedak.

Ostali učinkoviti lijekovi

• Streptomicin: Uobičajena doza za odrasle je 0,75–1,0 g IM na dan ili 5 puta tjedno. Streptomicin je ototoksičan (prvenstveno vestibulotoksičan), ali je manje nefrotoksičan od drugih aminoglikozida.

• Rifabutin: Rifabutin ima manje interakcija s drugim lijekovima nego rifampicin i preporučuje se umjesto rifampicina za osobe zaražene HIV-om koje uzimaju inhibitore proteaze ili ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Rifabutin doseže 5–10 puta veću koncentraciju u tkivu od one u plazmi i ima mnogo dulji poluživot od rifampicina. Lijek se dobro podnosi, a njegove nuspojave ovise o dozi.

• Rifapentin: Rifapentin je sličan rifampicinu, ali se može davati jednom ili dva puta tjedno. Ovaj lijek nije odobren za liječenje osoba zaraženih HIV-om zbog povećane stope recidiva.

Lijekovi druge linije

• Fluorokinoloni: Levofloksacin, gatifloksacin (koji se više ne prodaje u SAD-u zbog teške toksičnosti) i moksifloksacin imaju dobar, široki spektar antimikobakterijske aktivnost. Ciprofloksacin i ofloksacin se više ne preporučuju za liječenje TBC-a zbog slabe učinkovitosti.

• Drugi lijekovi (npr. kapreomicin, klofazimin, linezolid) koriste se rijetko, ali mogu biti potrebni kod bolesti uzrokovanih rezistentnim sojevima M. tuberculosis.

PROTOKOLI Vidi Tbl. 94-1.

TABLICA 94-1 PREPORUČENI ANTITUBERKULOZNI TERAPIJSKI PROTOKOLI
	Početno razdoblje		Razdoblje nastavka liječenja
Indikacija	Trajanje, mjeseci	Lijekovi	Trajanje, mjeseci	Lijekovi
Slučajevi s novim pozitivnim razmazom (direktno +) ili kulturom	2	HRZEa,b	4	HRa,c,d
Slučajevi s novom negativnom kulturom	2	HRZEa	4	HRa
Trudnoća	2	HREe	7	HR
Relaps i neuspješna terapija (testiranje osjetljivosti u radu)	3	HRZESf	5	HRE
Neuspješna terapijag	Prilagođeno rezultatima testova za određivanje osjetljivosti na lijekove
Rezistencija (ili intolerancija) na H	Stalno (6–9)	RZEh
Rezistencija (ili intolerancija) na R	Isto kao za MR-TBC; pogledaj ispodi
MR-TBC (rezistencija na najmanje H + R)	Stalno (u većini slučajeva 20 mjeseci)	Q, Injj, Eto/Pto, Z, Cs/PAS
XDR-TBC	Prilagođeno rezultatima testova za određivanje osjetljivosti na lijekove k
Intolerancija na Z	2	HRE	7	HR
aSvi se lijekovi mogu davati svakodnevno ili intermitentno (tri puta tjedno). Ponekad se nakon 2–8 tjedana svakodnevne terapije tijekom inicijalne faze liječenja prelazi na intermitentni protokol pa se lijekovi primjenjuju dva puta tjedno, iako SZO to ne preporučuje. bStreptomicin se može primijeniti umjesto etambutola, ali se više ne smatra lijekom prve linije. cNeki stručnjaci predlažu da se razdoblje nastavka liječenja produlji na 7 mjeseci u bolesnika s kavernoznom plućnom tuberkulozom, čije su kulture iskašljaja i dalje ostale pozitivne nakon provedenog inicijalnog razdoblja liječenja. Međutim, terapija se u takvih bolesnika mora provoditi sukladno rezultatima testova za određivanje osjetljivosti na lijekove kako bi se isključila TBC rezistentna na lijekove. dKliničko ispitivanje pokazalo je da se HIV-negativnim bolesnicima s nekavernoznom plućnom tuberkulozom i negativnim razmazom sputuma na acido-rezistentne bacile nakon provedene inicijalne faze terapije može dati rifapentin/izonijazid jednom tjedno u razdoblju nastavka liječenja. eŠestomjesečni terapijski protokol s pirazinamidom vjerojatno se može bez opasnosti primjenjivati u trudnoći, a preporučuju ga SZO i Međunarodna udruga za borbu protiv tuberkuloze i plućnih bolesti. Ako pirazinamid nije uključen u inicijalni protokol liječenja, najkraće trajanje terapije je 9 mjeseci. fStreptomicin treba prekinuti nakon 2 mjeseca. Rezultati testa za određivanje osjetljivosti na lijekove određuju odabir najboljeg terapijskog protokola. gDostupnost brzih molekularnih metoda za identifikaciju otpornosti na lijekove omogućuje uvođenje odgovarajućeg protokola na početku liječenja. hIako se uobičajeno ne preporučuje, fluorokinolon može pojačati terapijski protokol za bolesnike s opsežnom bolešću. Poželjno je primijeniti lijekove novije generacije (npr. levofloksacin, moksifloksacin ili eventualno gatifloksacin; vidi tekst). iIzonijazid se dodaje ako je osjetljivost na ovaj lijek potvrđena ili pretpostavljena. jAmikacin i kanamicin (aminoglikozidi) ili kapreomicin (polipeptid). Bilo koji od ovih lijekova za parenteralnu primjenu preporučuje se za prvih 8 mjeseci kod većine pacijenata, ali trajanje se može mijenjati u skladu s kliničkim odgovorom na terapiju. Preporučuje se istu parenteralnu terapiju nastaviti najmanje 4 mjeseca nakon konverzije kulture. kAgresivno liječenje slučajeva koji uključuju rano ispitivanje osjetljivosti na lijekove, racionalnu kombinaciju najmanje pet lijekova (od kojih je jedan u parenteralnom obliku), prilagodba terapijskog protokola, strogo izravno kontrolirana terapija, mjesečno bakteriološko praćenje, intenzivna podrška pacijentu i moguća operacija može rezultirati izliječenjem i izbjegavanjem smrti. Kratice: Cs/PAS = cikloserin ili para-aminosalicilna kiselina; E = etambutol; Eto/Pto = etionamid ili protionamid; H = izonijazid; Inj = lijek koji se daje u parenteralnom obliku, tj. injekcija (aminoglikozidi amikacin i kanamicin ili polipeptid kapreomicin); MR-TBC = tuberkuloza rezistentna na više lijekova; Q = kinolonski antibiotik; R = rifampicin; S = streptomicin; WHO ili SZO = Svjetska zdravstvena organizacija; XDR-TBC = opsežno rezistentna tuberkuloza na lijekove; Z = pirazinamid.

• Tijekom početne faze liječenja, većina bacila tuberkuloze bude ubijena, simptomi nestaju, a bolesnik obično postaje neinfektivan. Potrebno je nastaviti s kontinuiranom fazom liječenja kako bi se eliminirale perzistirajuće mikobakterije (tzv. perzisteri) i spriječio relaps (povratak) bolesti.

• Nepoštivanje (nepridržavanje) protokola je najvažnija zapreka izlječenju. Ako je moguće, trebalo bi provoditi neposredni nadzor nad uzimanjem terapije (osobito tijekom prva 2 mjeseca) ili primjeniti fiksne kombinacije lijekova.

• Bakteriološka obrada je najbolja metoda za praćenje terapijskog odgovora.

– Gotovo svi bolesnici trebaju imati negativne kulture iskašljaja nakon 3 mjeseca liječenja. Ako kultura ostane pozitivna, treba posumnjati na neuspjeh liječenja i otpornost na lijekove.

– Kod ekstrapulmonalne TBC, bakteriološko praćenje možda neće biti izvedivo. U tim se slučajevima terapijski odgovor mora procijeniti klinički i radiološki.

• Otpornost na lijekove može biti ili primarna (tj. infekcija izazvana sojem otpornim prije početka liječenja) ili stečena (tj. otpornost koja nastaje tijekom liječenja zbog neodgovarajućeg protokola ili nepoštivanja naputaka o liječenju od strane bolesnika).

• Tijekom liječenja bi trebalo poduzeti pažljivi nadzor nad toksičnošću lijeka, a trebao bi uključivati osnovne testove jetrene funkcije te mjesečno ispitivanje o mogućim simptomima hepatitisa. U visokorizičnih bolesnika (npr. starije osobe, osobe koje svakodnevno konzumiraju alkohol), testove jetrene funkcije bi trebalo kontrolirati tijekom liječenja ako su osnovne vrijednosti odstupale od normale.

• Kod bolesnika sa simptomatskim hepatitisom i onih sa značajnim (peterostrukim do šesterostrukim) porastom serumske razine aspartat aminotransferaze, liječenje treba prekinuti i lijekove ponovno uvoditi pojedinačno (jedan po jedan) nakon što se funkcija jetre normalizira.

• Tri važna pitanja su relevantna za liječenje TBC-a kod bolesnika zaraženih HIV-om: povećana učestalost paradoksalnih reakcija, interakcije između antiretrovirusnih lijekova i rifamicina, te razvoj monorezistencije na rifampicin s većim razmacima između intermitentnih terapija.

PREVENCIJA

• Cijepljenje: Oslabljeni soj M. bovis, bacil Calmette-Guérin (BCG), štiti dojenčad i malu djecu od teških oblika TBC-a (npr. od meningitisa i milijarne TBC) i preporučuje se za rutinsku primjenu u zemljama s visokom prevalencijom TBC-a.
• Liječenje latentne infekcije: Kandidati za kemoprofilaksu se otkrivaju pomoću tuberkulinskog kožnog testa (PPD) ili IGRA-e. Pozitivnost PPD testa određuje veličina reakcije na koži i pripadnost rizičnoj skupini (Tbl. 94-2). Farmakoterapiju treba uzeti u obzir kod bolesnika s dokazanom latentnom infekcijom (Tbl. 94-3). Izonijazid se ne smije davati osobama koje imaju aktivnu bolest jetre.

  TABLICA 94-2 VELIČINA TUBERKULINSKE REAKCIJE I LIJEČENJE LATENTNE TUBERKULOZNE INFEKCIJE
  Rizična skupina	Veličina tuberkulinske reakcije, mm
  Osobe zaražene HIV-om	≥5
  Nedavni bliski kontakt s oboljelima od tuberkuloze	≥5a
  Primatelji organa (osobe s presađenim organom)	≥5
  Osobe s fibroznim promjenama na radiogramu prsnog koša koje odgovaraju staroj TBC	≥5
  Osobe koje su imunosuprimirane, npr. zbog uzimanja glukokortikoida ili inhibitora TNF-α	≥5
  Osobe s visokorizičnim zdravstvenim stanjimab	≥5
  Novi imigranti (≤5 godina) iz zemalja s visokom prevalencijom	≥10
  Intravenski narkomani	≥10
  Osoblje mikobakteriološkog laboratorija; stanovnici i zaposlenici u visokorizičnih ustanovac	≥10
  Djeca <5 godina starosti; djeca i adolescenti u kontaktu s odraslima iz visokorizičnih kategorija	≥10
  Niskorizične osobed	≥15
  aKontakti (osobe koje su bile u kontaktu s oboljelima od TBC-a) s negativnim tuberkulinskim testom, posebice djeca, trebali bi primati profilaksu 2–3 mjeseca nakon posljednjeg kontakta te bi nakon toga trebali ponoviti PPD test. Oni čiji rezultati ostaju negativni trebali bi prekinuti s profilaksom. Kontakti zaraženi HIV-om trebali bi primiti čitavu kuru terapije, bez obzira na rezultate PPD testa. bU ova stanja spadaju silikoza i terminalni stadij bubrežne bolesti kada je pacijent na hemodijalizi. cU takve ustanove ubrajaju se popravni domovi, starački domovi, prihvatilišta za beskućnike, bolnice i druge zdravstvene ustanove. dOsim u svrhe zapošljavanja gdje se očekuje longitudinalni probir pomoću tuberkulinskog kožnog testa (PPD), PPD nije indiciran za te osobe niskog rizika. Odluka o liječenju trebala bi se temeljiti na individualnim razmatranjima rizika i koristi. Izvor: Centri za kontrolu i prevenciju bolesti: eliminacija tuberkuloze—mogućnosti liječenja latentne tuberkulozne infekcije [Centers for Disease Control and Prevention: TB elimination—treatment options for latent tuberculosis infection (2011)]. Dostupno na http://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/testing/skintestresults.pdf.

  TABLICA 94-3 TERAPIJSKI PROTOKOLI ZA LATENTNU TUBERKULOZNU INFEKCIJU (LTBCI) U ODRASLIHa
  Protokol	Plan	Trajanje	Komentari
  Izonijazid	300 mg/d (5 mg/kg)	9 mjeseci (6 mjeseci prihvatljivo)	Dodatak piridoksinu (25–50 mg dnevno).
  	Alternativa: 900 mg dva puta tjedno (15 mg / kg)		Protokoli koji se primjenjuju dva puta tjedno zahtijevaju izravnu kontrolu nad uzimanjem terapije.
  Rifampicin	600 mg/d (10 mg/kg)	4 mjeseca	Potrebne su veće studije o učinkovitosti.
  Izonijazid plus rifapentinb	900 mg (15 mg/kg) tjedno + 900 mg tjedno	12 tjedana	Neposredna kontrola nad uzimanjem terapije preporučuje se za protokol koji se uzima jednom tjedno.
  			Ovaj se protokol može dopuniti piridoksinom (25–50 mg/d).
  Izvor: D Menzies i sur.: Ann Intern Med 149:689, 2008; American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Am J Respir Crit Care Med 167:603, 2003; i T Sterling i sur.: N Engl J Med 365:2155, 2011. aPreneseno i prilagođeno iz Tablice 205e-1 u HPIM-19. bOvaj se protokol ne preporučuje osobama zaraženim HIV-om koje primaju antiretrovirusnu terapiju ni trudnicama.

LEPRA

MIKROBIOLOGIJA I EPIDEMIOLOGIJA

Lepra (guba) je nesmrtonosna kronična zarazna bolest koju uzrokuje M. leprae, obvezatno intracelularna bakterijska vrsta koja se ne razlikuje mikroskopski od drugih mikobakterija. Organizam je ograničen na ljude, oklopnjake (u nekim područjima) i tresetnicu (vrsta mahovine).

• M. leprae još se ne može kultivirati in vitro. Vrijeme potrebno da se organizam udvostruči u mišu iznosi 2 tjedna Escherichia coli za 20 min, a M. tuberculosis) za 1 dan).
• Lepra je bolest zemalja u razvoju, povezana sa siromaštvom i životom u seoskim područjima; njezinu globalnu prevalenciju teško je procijeniti, a različitim načinima izračunato je da iznosi od 0,6–8 milijuna.

– Više od 80% slučajeva u svijetu javlja se u nekoliko zemalja: Indiji, Kini, Mianmaru, Indoneziji, Nepalu, Brazilu, Nigeriji i Madagaskaru.

– U SAD-u lepru ima ~4000 ljudi, a godišnje se prijavljuje 100–200 novih slučajeva.

• Način (put) prijenosa nije sa sigurnošću poznat, no moguće je da je kapljičan, dodirom s zagađenom zemljom ili kukcima prijenosnicima.

KLINIČKA SLIKA

Spektar od tuberkuloidne do lepromatozne bolesti povezan je s razvojem od asimetričnih lokaliziranih makula i plakova do nodularnih i induriranih simetričnih generaliziranih kožnih manifestacija, s povećavanjem broja bakterija i gubitkom stanične imunosti specifične za M. leprae. Prognoza, komplikacije i jačina antimikrobne terapije ovise o tome gdje se unutar kliničkog spektra bolesnik nalazi. Razdoblje inkubacije kreće se od 2 do 40 godina, ali obično traje 5–7 godina.

Tuberkuloidna (TT) lepra

Na manje teškom kraju spektra bolesti, TT lepra dovodi do simptoma koji su ograničeni na kožu i periferne živce.

• Postoji jedna ili nekoliko hipopigmentiranih makula ili plakova s oštrim rubovima koji su hipoestezirani, izgubili su znojne žlijezde, ali postoje dlačni folikuli. ARB ima malo ili ih nema.
• Postoji asimetrično povećanje jednog ili više perifernih živaca—najčešće ulnarnog, stražnjeg aurikularnog, peronealnog i stražnjeg tibijalnog živca—povezano s hipoestezijom i miopatijom.

Lepromatozna (LL) lepra

Simetrično raspodijeljeni kožni čvorovi, izdignuti plakovi i difuzna infiltracija dermisa što može izazvati lavlje lice, gubitak obrva i trepavica, viseće uške i suhu ljuskavu kožu.

• Brojni bacili nalaze se u koži (do 10⁹/g), živcima i svim organima osim pluća i CNS-a.
• Povećanje i oštećenje živaca obično je simetrično, a posljedica je prodora bacila.

KOMPLIKACIJE

• Reakcijska stanja: Ova uobičajena, imunološki posredovana upalna stanja uzrokuju značajan morbiditet. Erythema nodosum leprosum—karakteriziran bolnim eritematoznim papulama koje se spontano povlače u roku od ~1 tjedna—pojavljuje se u ~50% bolesnika blizu LL kraja spektra bolesti unutar 2 godine od početka terapije.
• Ekstremiteti: Neuropatija dovodi do neosjetljivosti i pogađa osjet za fini dodir, bol i receptore za toplinu. Gubitak distalnih dijelova prstiju kod lepre je posljedica neosjetljivosti, traume, sekundarne infekcije i—u lepromatoznih bolesnika—slabo shvaćenog i ponekad dubokog osteolitičkog procesa.
• Oči: Zbog paralize moždanih živaca, lagoftalmija (nepotpuno zatvaranje očnih kapaka) i neosjetljivost rožnice mogu zakomplicirati lepru, što dovodi do traume, sekundarne infekcije i (bez liječenja) ulceracija i zamućenja rožnice. Lepra je glavni uzrok sljepoće u siromašnim zemljama.
• Apscesi živaca: Bolesnici s leprom mogu razviti apscese živaca (najčešće ulnarih) pa zahtijevaju hitnu kiruršku dekompresiju kako bi se spriječile ireverzibilne posljedice.

DIJAGNOZA

Kod TT lepre potrebno je uraditi biopsiju na rubu kožne lezije. Kod LL lepre, biopsija čak i kože normalnog izgleda često daje pozitivne rezultate. Serologija, kutani testovi i PCR kože od male su dijagnostičke pomoći.

LIJEČENJE LEPRA

LIJEKOVI

• Rifampicin (600 mg dnevno ili mjesečno) jedini je baktericidni lijek protiv M. leprae. Opširnije o rifampicinu vidi u prethodnom odjeljku o M. tuberculosis.

• Monoterapija dapsonom (50–100 mg/d) odgovorna je za stopu relapsa zbog rezistencije od samo 2,5%.

– Pad koncentracije hemoglobina od ~1 g/dl je uobičajena nuspojava; rijetko se javlja sulfonski sindrom (visoka temperatura, anemija, eksfolijativni dermatitis i krvna slika po tipu mononukleoze).

– Prije uvođenja terapije mora se isključiti manjak G6PD kako bi se izbjegla hemolitička anemija.

• Klofazimin (50–100 mg/dan, 100 mg 3 puta tjedno ili 300 mg mjesečno). Fenazinska, iminokinonska boja, klofazimin je slabo aktivan protiv M. leprae. Nuspojave su crveno-crna obojenost kože.

PROTOKOLI S obzirom na nepouzdanost kožnih razmaza i činjenicu da u mnogim zemljama u kojima je lepra endemska nije moguće uraditi patohistološki pregled, terapijski protokoli se temelje na broju vidljivih lezija.

• Paucibacilarna bolest u odraslih (<6 lezija na koži) liječi se dapsonom (100 mg/d) i rifampicinom (600 mg mjesečno, pod nadzorom) 6 mjeseci ili dapsonom (100 mg/d) tijekom 5 godina. Za jednu leziju preporučuje se jedna doza rifampicina (600 mg), ofloksacina (400 mg) i minociklina (100 mg).

• Multibacilarna bolest u odraslih (≥6 lezija na koži) liječi se dapsonom (100 mg/d) plus klofazimin (50 mg/d)—bez nadzora—uz rifampicin (600 mg mjesečno) plus klofazimin (300 mg mjesečno)—uz nadzor—1 godinu dana.

– Neki stručnjaci preferiraju rifampicin (600 mg/dan tijekom 3 godine) i dapson (100 mg/dan) doživotno.

– Recidiv se može pojaviti godinama kasnije; potrebno je dugotrajno praćenje.

• Reakcijska stanja

– Lezije koje su izložene riziku od ulceracije ili u kozmetički važnim područjima mogu se liječiti glukokortikoidima (40–60 mg/dan najmanje 3 mjeseca).

– Ako je izražen eritema nodosum leprosum i perzistira unatoč primjeni 2 kratkotrajne kure steroida (40–60 mg/d tijekom 1-2 tjedna), treba dati talidomid (100–300 mg noću). Zbog teratogenosti talidomida, njegova je uporaba strogo regulirana.

INFEKCIJE KOJE UZROKUJU NETUBERKULOZNE MIKOBAKTERIJE (NTM)

Mikobakterije, osim M. tuberculosis complex i M. leprae, nazivaju se netuberkuloznim ili atipičnim mikobakterijama i sveprisutne su u tlu i vodi.

MIKROBIOLOGIJA

NTM se u osnovi dijele na brzo- i spororastuće oblike (<7 dana, odnosno ≥7 dana). M. abscessus, M. fortuitum i M. chelonae asu primjeri brzorastućih bakterija; vrste kao što su M. avium i M. intracellulare (M. avium kompleks, ili MAC), M. kansasii, M. ulcerans i M. marinum su spororastuće bakterije.

EPIDEMIOLOGIJA

Većina NTM-a uzrokuje bolest kod ljudi samo rijetko, ako je neki vid obrane domaćina oslabljen (kao kod bronhiektazija) ili je probijen (kao kod inokulacije—npr. tijekom liposukcije ili traume). Najveći dio NTM bolesti u Sjevernoj Americi uzrokuju M. kansasii, MAC organizmi i M. abscessus.

KLINIČKA SLIKA

Iako postoje mnoge vrste NTM-a, kliničke manifestacije koje uzrokuju mogu se kategorizirati prema zahvaćenim organskim sustavima.

• Diseminirana bolest je sada vrlo rijetka; čak i pacijenti koji imaju uznapredovalu infekciju HIV-om često ne razvijaju diseminiranu NTM infekciju, s obzirom na poboljšano liječenje infekcije HIV-om i djelotvornu antimikobakterijsku profilaksu.

– Organizmi se u pravilu šire iz crijeva do koštane srži i krvotoka, ali bolest je indolentna pa mogu proći tjedni ili mjeseci dok bolesnik zatraži pomoć liječnika zbog slabosti, vrućice, mršavljenja, organomegalije i limfadenopatije.

– Kod djeteta kojemu su zahvaćena ≥2 organska sustava i bez iatrogenog uzroka treba posumnjati na defekt interferona γ/interleukina 12.

• Plućna bolest je najčešći oblik NTM infekcije u industrijaliziranim zemljama. MAC organizmi su najčešći uzročnici u Sjevernoj Americi. Pacijenti mjesecima ili godinama imaju simptome vezane za grlo, tuže se na kašalj i sve veći umor. M. kansasii može izazvati sindrom sličan tuberkulozi, hemoptize, bol u prsima i plućne kaverne.
• Izolirana cervikalna limfadenopatija je najčešća NTM infekcija među malom djecom u Sjevernoj Americi a najčešći uzrok su MAC organizmi. Čvorovi su obično tvrdi i bezbolni i razvijaju se bez sistemskih simptoma.
• Bolest kože i mekih tkiva obično nastaje kada dođe do prodora organizama kroz kožu. Različite vrste NTM-a povezane su s određenim izlaganjima.

– M. fortuitum izaziva infekcije povezane s kupkom za pedikuru, osobito ako je abrazija kože (npr. prilikom brijanja nogu) baš prethodila pedikuri.

– Brzo rastuće NTM povezane su s epidemijama infekcije nastale zbog kontaminacije kože kirurškim instrumentima (posebno u estetskoj kirurgiji), davanja injekcija i vršenja drugih postupaka. Ove infekcije su obično popraćene bolnim, eritematoznim, SC nodulima koji se dreniraju, obično bez vrućice ili sistemskih simptoma.

– M. marinum može se dobiti iz akvarija, bazena, školjki i ribljih ljusaka. Pacijenti obično razvijaju papule ili čireve (“granulom ribljeg spremnika”) koji mogu napredovati do tendonitisa i bezbolnih palpabilnih čvorova na ruci sličnih onima koje uzrokuje Sporothrix schenckii. Lezije se pojavljuju nekoliko dana ili tjedana nakon ulaska mikroorganizma.

– M. ulcerans je mikroorganizam koji se prenosi vodom, prvenstveno u tropskim područjima, osobito u Africi. Kožne lezije su obično bezbolni čisti ulkusi s nekrozom (Burulijev vrijed) koji mogu dovesti do osteomijelitisa.

DIJAGNOZA

Slično kao i M. tuberculosis, NTM mogu se dokazati pregledom kliničkih uzoraka na acidorezistentne bacile ili pregledom razmaza obojenih fluorokromom, a mogu se i kultivirati na podlogama za mikobakterije. Izolacija NTM-a iz kliničkog uzorka može biti kolonizacija, što zahtijeva procjenu značaja toga nalaza u sklopu kliničke slike.

• Izolacija NTM iz uzoraka krvi je jasan dokaz bolesti; mnoge vrste NTM zahtijevaju posebne medije i neće rasti u standardnom mediju za hemokulturu.
• Američko torakalno društvo objavilo je smjernice za dijagnosticiranje plućne bolesti koju uzrokuju NTM, a koje zahtijevaju rast NTM iz dva od tri uzorka sputuma, pozitivan uzorak bronhoalveolarnog lavata ili granulomatoznu upalu u bioptatu plućnog parenhima ili mikobakterije pronađene na sekciji i NTM u kulturi. Iako su ove smjernice specifične za MAC, M. abscessus i M. kansasii, vjerojatno se odnose i na druge NTM.
• Jedini indicirani test za određivanje osjetljivosti na antibiotike je test za određivanje osjetljivosti MAC mikroorganizama na klaritromicin i M. kansasii na rifampicin.

LIJEČENJE INFEKCIJE KOJE UZROKUJU NTM

Budući da se bolest koju uzrokuju NTM razvija tijekom dugog razdoblja, rijetko je potrebno hitno započeti liječenje, tj. prije nego što se izoliraju uzročnici.

• Infekcija koju uzrokuje MAC zahtijeva višestruku terapiju s makrolidom (klaritromicin ili azitromicin), etambutolom i rifamicinom (rifampicin ili rifabutin). Terapija je dugotrajna, obično se nastavlja 12 mjeseci nakon konverzije kulture; obično kura traje najmanje 18 mjeseci.

• Bolest pluća koju uzrokuje M. kansasii sliči na TBC na mnogo načina, a također se učinkovito liječi izonijazidom (300 mg/d), rifampicinom (600 mg/d) i etambutolom (15 mg/kg dnevno). Liječenje se mora nastaviti sve dok kultura ne bude negativna najmanje 1 godinu.

• Ekstrapulmonalna bolest zbog ubrzanog rasta NTM-a često se uspješno liječi makrolidom i još jednim lijekom (izbor se temelji na osjetljivosti in vitro). Plućnu bolest koju uzrokuje M. abscessus je teško izliječiti i često zahtijeva ponovljene kure koje uključuju makrolid zajedno s IV antibiotikom, kao što su amikacin, karbapenem, cefoksitin ili tigeciklin.

• Infekcija koju uzrokuje M. marinum učinkovito se liječi bilo kojom kombinacijom makrolida, etambutola i rifamicina koja se primjenjuje 1 do 2 mjeseca nakon kliničke rezolucije izolirane bolesti mekog tkiva; zahvaćanje tetiva i kosti može zahtijevati dugotrajnije liječenje s obzirom na razvoj kliničke slike.

• Liječenje infekcija koje uzrokuju druge NTM je slabije definirano, ali makrolidi i aminoglikozidi su obično djelotvorni, a dodaju se i drugi lijekovi prema indikaciji.

Opširnije vidi u Raviglione MC: Tuberculosis, Pogl. 202, str. 1102; Gelber RH: Leprosy, Pogl. 203, str. 1122; Holland SM: Nontuberculous Mycobacterial Infections, Pogl. 204, str. 1128; i O’Donnell MR, Reddy D, Saukkonen JJ: Antimycobacterial Agents, Pogl. 205e, u HPIM-19.