KLINIČKA SLIKA

Parkinsonizam podrazumijeva bradikineziju (usporenje voljnih pokreta) s rigidnošću s/bez tremora; može pratiti mnoge poremećaje (Tbl. 183-1). Parkinsonova bolest (PB) je idiopatski parkinsonizam bez prisutnosti opsežnijih neuroloških ispada. PB pogađa >1 milijun ljudi u SAD-u. Najveća incidencija je u 60-tim godinama; ima progresivan tok kroz 10 do 25 godina. Tremor ruku u mirovanju (4–6 Hz). Često je tremor ograničen na jedan ud ili jednu stranu tijela. Drugi nalazi: rigidnost (“okretanje zupčanika”—pojačan otpor kod pasivnog pokretanja udova), bradikinezija, fiksirano bezizražajno lice (lice poput maske) s manjim brojem treptaja oka, hipofoni glas, slinjenje, usporeno izvođenje pokreta koji se naglo mijenjaju, mikrografija (pisanje sitnim slovima), kraće njihanje ruku u hodu, savinuti položaj kod hodanja, vukući hod, poteškoće pri počinjanju hodanja i kod zaustavljanja, okretanje “en bloc” (za okretanje je potrebno više malih koraka), retropulzija (sklonost padanju prema natrag). Ne-motorni aspekti PB su depresija i anksioznost, kognitivno oštećenje, poremećaji sna, osjećaj unutarnjeg nemira, gubitak osjetila mirisa (anosmia) i poremećena funkcija autonomnog živčanog sustava. Ispituje se normalna mišićna snaga, duboki tetivni refleksi i osjet. Dijagnoza se zasniva na anamnezi i fizikalnom pregledu; neuroslikovnim metodama prikaza, EEG i pretrage likvora obično su normalne za dob.

PATOFIZIOLOGIJA

Većina slučajeva PB nastupa sporadično i nepoznatog su uzroka. Degeneracija pigmentiranih neurona pars compacta u supstanciji nigri srednjega mozga dovodi do izostanka dopaminergičke ospkrbe strijatuma; nakupljanja eozinofilnih intraneuralnih inkluzijskih granula (Lewyeva tijelešca). Uzrok stanične smrti je nepoznat, ali može biti posljedica stvaranja slobodnih radikala i oksidacijskog stresa, upale ili mitohondrijalne disfunkcije; nijedan okolišni čimbenik nije definitivno određen da uzrokuje tipičnu PB. Postoji i rijedak genetski oblik parkinsonizma; najčešće su mutacije glukocerebrozidaze, LRRK2, α-sinukleinu ili parkin genima. Pojava u ranoj životnoj dobi upućuje na mogući genetski uzrok PB, iako LLRK2 mutacije uzrokuju PB u istom dobnom rasponu kao i sporadični oblici bolesti.

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Atipičan parkinsonizam predstavlja grupu neurodegenerativnih stanja/bolesti koja su obično povezana s proširenom neurodegeneracijom u odnosu na PB, uključuju multipla sistemska atrofiju (MSA), progresivnu supranuklearnu paralizu (PSP), kortikobazalnu ganglionsku degeneraciju (CBGD) i frontotemporalnu demenciju (FTD. Sekundarni parkinsonizam može biti povezan s lijekvoima (neuroleptici, GI lijekovima poput metoklopramida, svima koji blokiraju dopamine), infekcijom, izloženost toksinima poput ugljičnog monoksida ili mangana. Neke značajke koje sugeriraju parkinsonizam mogu biti uzrokovane drugim stanjima, a ne samo PB što prikazuje Tbl. 183-2.

LIJEČENJE PARKINSONOVA BOLEST (VIDI SL. 183-1, TBL. 183-3)

Cilj je očuvati funkciju i izbjeći komplikacije farmakoterapije; započnite liječenje kada simptomi utječu na kvalitetu života. U ranom stadiju bolesti bradikinezija, tremor, rigiditet i nenormalno držanje reagiraju na terapiju; kognitivni simptomi, hipofonija, disfunkcija autonomnog živčanog sustava i smetnje ravnoteže slabo reagiraju na terapiju.

SLIKA 183-1 Mogućnosti liječenja Parkinsonove bolesti (PB). Odluka uključuje: (1.) Uvođenje neuroprotektivne terapije: Nijedan lijek nije uspostavljen ili je trenutno odobren za neuroprotekciju ili modifikaciju bolesti, ali postoji nekoliko sredstava koja imaju ovaj potencijal na temelju laboratorijskih i preliminarnih kliničkih studija (npr. Rasagilin 1 mg/d, koenzim Q10 1200 mg/d, dopaminski agonisti ropinirol i pramipeksol). (2.) Kada započeti sa simptomatskom terapijom: Postoji trend uvođenja terapije u vrijeme dijagnoze ili rano u tijeku bolesti, jer neki bolesnici mogu imati neku vrstu onesposobljenosti čak i u ranom stadiju, a postoji i mogućnost da se s ranim liječenjem mogu sačuvati kompenzacijske mehanizme; međutim, neki stručnjaci preporučuju započinjanje terapije kod pojave funkcionalne onesposobljenosti. (3.) S kakvom terapijom započeti: Mnogi stručnjaci preferiraju započinjanje s inhibitorima monoamin oksidaze tipa B (MAO-B) u blago pogođenih pacijenta zbog dobrog sigurnosnog profila lijeka i potencijalnog učinka koji modificira bolest; dopaminski agonisti se preporučaju za mlađe pacijente s funkcionalno značajnom invalidnošću kako bi se smanjio rizik od motoričkih komplikacija; levodopa za pacijente s uznapredovalom bolesti, starijih osoba ili onih s kognitivnim oštećenjem. Nedavne studije upućuju da je rana primjena niskih doza više lijekova korisna kako bi se izbjegle nuspojave povezane s visokim dozama bilo kojeg od pojedinačnog lijeka. (4.) Upravljanje motornim komplikacijama: Motorne komplikacije se zbrinjavaju kombiniranom terapijom kako bi se smanjile diskinezije i povećalo “on” vrijeme. Kada medikamentna terapija ne može pružiti zadovoljavajuću kontrolu, mogu se razmotriti kirurške opcije liječenja poput DBS-a ili kontinuiranom infuzijom crijevnim gelom levodope/karbidope. (5.) Nefarmakološki pristupi: Tijekom cijelog tijeka bolesti treba razmotriti intervencije kao što su tjelovježba, edukacija i podrška. CDS = kontinuirana dopaminergička stimulacija; COMT = katekol-O-metiltransferaza (Preneseno i prilagođeno iz C Olanow i sur.: Neurology 72:S1, 2009.)

LEVODOPA

• Redovito se primjenjuje zajedno s inhibitorima dekarboksilaze kako bi se spriječio metabolizam dopamina na periferiji te razvoj mučnine i povraćanja. U SAD-u levodopa se primjenjuje zajedno s karbidopom (Sinemet).
• Levodopa je također dostupna u formulacijama s kontroliranim otpuštanjem i s inhibitorima katekol-O-metil transferaze (COMT) (vidi dolje).
• Levodopa ostaje najučinkovitiji simptomatska terapija za PB, a ukoliko imamo slab odgovor na lijek unatoč primjene u terapijskoj dozi potrebno je preispitati dijagnozu.
• Nuspojave su mučnina, povraćanje i ortostatska hipotenzija koja se može izbjeći postupnom titracijom.
• Motoričke komplikacije inducirane levodopom sastoje se od fluktuacija motoričkih reakcija i nevoljnih pokreta poznatih kao diskinezije.
• U početku, tek nakon uvođenja terapije, učinak lijeka je dugotrajan, s nastavkom liječenja, učinak nakon pojedinačne doze postaje sve kraći (“učinak istrošenosti”).

AGONISTI DOPAMINA

• Različita skupina lijekova s izravnim djelovanjem na receptore dopamina. Najčešće se rabe neergotaminski agonisti dopamina druge generacije (npr. pramipeksol, ropinirol, rotigotin).
• U usporedbi s levodopom, dopaminski agonisti djeluju duže i time osiguravaju ravnomjerniju stimulaciju dopaminskih receptora; rjeđe uzrokuju inducirane diskinezije za razliku od levodope.
• Učinkoviti su kao monoterapija i kao pomoćni lijekovi kod terapije karbidopom/levodopom.
• Nuspojave su mučnina, povraćanje i posturalna hipotenzija. Halucinacije i kognitivni poremećaji su češći nego kod levodope, pa je kod bolesnika starijih od 70 godina potreban oprez.
• Zabilježene su sedacija i iznenadne epiziode pospanosti (pada u san) tijekom vožnje.
• Povezani su s poremećajima kontrole impulsa, uključujući patološko kockanje, hiperseksualnost i kompulzivno prejedanje i trošenje (kupovanje).

INHIBITORI MAO-B

• Blokira metabolizam dopamine centralno i povećava koncentraciju neurotransmitera u sinapsama; općenito siguran i dobro se podnosi.
• Osigurava umjereni antiparkinsonski učinke kada se koriste kao monoterapija u ranom stadiju bolesti.
• Nedavni radovi su ispitivali mogu li ovi lijekovi imati učinak koji mijenja bolest; međutim, dugoročan učinak je nepouzdan.

INHIBITORI COMT

• Kada se levodopa primjenjuje s inhibitorima dekarboksilaze, primarno ga metabolizira COMT; inhibitori COMT povećavaju poluvrijeme eliminacije levodope i povećavaju njenu dostupnost u mozgu.
• Kombinacija levodope s inhibitorom COMT smanjuje vrijeme “istrošenosti”.

DRUGE FARMAKOTERAPIJSKE MOGUĆNOSTI

• Antikolinergici (triheksifenidil, benztropin) imaju glavni klinički učinak na tremor. Primjena kod starijih osoba ograničena je zbog sklonosti izazivanju urinarne disfunkcije, glaukoma i osobito kognitivnih poremećaja.
• Mehanizam djelovanja amantadina nepoznat je; antagonist je NMDA (N-metil-D-aspartata); najčešće se koristi kod diskinzija u bolesnika s uznapredovalom PB. Nuspojave uključuju livido reticularis, dobivanje na težini i kognitivne smetnje; postupno iz terapije isključite lijek jer bolesnici mogu imati simptome ustezanja.

KIRURŠKE METODE LIJEČENJA

• U tvrdokornim slučajevima treba uzeti u obzir i kirurško liječenje PB-a.
• Broj ablacija (npr. palidotomija ili talamotomija) uvelike je smanjen od uvođenja duboke mozgovne stimulacije (DBS) subtalamičke jezgre (STN) i globus palidus interne (GPi).
• DBS je primarno indicirana za bolesnike koji pate od invalidnosti uslijed teškog tremora ili motornh komplikacija induciranih levodopom; postupak je iznimno koristan za mnoge bolesnike.
• Kontraindikacije za kirurško liječenje su atipična PB, kognitivno oštećenje, veća psihijatrijska bolest, istodobno postojanje drugih težih bolesti, te starija dob (relativni faktor).
• Istražuju se eksperimentalni kirurški postupci, uključujući stanične terapije, genske terapije i trofičke čimbenike.

Opširnije vidi u Olanow CW, Schapira AHV, Obeso JA: Parkinson’s Disease and Other Movement Disorders, Pogl. 449, str. 2609, u HPIM-19.