Paraneoplastični neurološki poremećaji (PNP) su udaljeni učinci raka koji mogu zahvatiti bilo koji dio živčanog sustava, uzrokovani drugačijim mehanizmima od onih koji dovode do metastaza ili bilo koje od komplikacija raka kao što su koagulopatija, moždani udar, metabolička i nutritivna stanja, infekcije i nuspojave citostatske terapije. U 60% bolesnika neurološki simptomi se javljaju prije dijagnosticiranja raka. Sveukupno, PNP koji dovode do klinički značajnih tegoba javljaju se u 0.5–1% od svih onkoloških bolesnika, ali se javljaju u 2–3% bolesnika s neuroblastomom ili mikrocelularnim karcinomom pluća, te u 30–50% bolesnika s timomom ili sklerotičnim mijelomom.
KLINIČKA SLIKA
Čim se paraneoplastični sindrom (Tbl. 77-1) otkrije odmah treba tragati za rakom, jer liječenje tumora može poboljšati tijek PNP-a; premda se mnogi od tih poremećaja javljaju i bez raka. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike, isključivanjem drugih poremećaja srodnih karcinomu, nalazom antitijela u serumu ili likvoru, ili elektrodijagnostičkim pretragama. Većina je PNP posredovana imunološkim reakcijama usmjerenim protiv zajedničkih antigenih determinanti (neuronskih bjelančevina) koje eksprimiraju tumor i živčane stanice. PNP povezani s imunološkim odgovorom na intracelularne antigene često slabo reagiraju na liječenje (Tbl. 77-2), dok PNP povezani s antitijelima na sinaptičke proteine ili na proteine na površini živčanih stanica bolje reagiraju na imunoterapiju (Tbl. 77-3). Za bilo koji tip PNP, ako je testiranje na antitijela negativno, dijagnoza počiva na dokazivanju raka i isključivanju drugih poremećaja povezanih s rakom ili samostalnih poremećaja. Radiološka pretraga koja kombinira CT i PET čitavog tijela često otkriva tumore koji nisu otkriveni drugim pretragama.
TABLICA 77-1 PARANEOPLASTIČNI SINDROMI ŽIVČANOG SUSTAVA
|
|
Klasični sindromi: obično se javljaju zajedno s rakom
|
Neklasični sindromi: mogu se javiti i bez raka
|
|
Encefalomijelitis
Limbični encefalitis
Cerebelarna degeneracija (odrasli)
Opsoklonus-mioklonus
Subakutna senzorna neuronopatija
Gastrointestinalna pareza ili pseudo-opstrukcija
Dermatomiozitis (odrasli)
Lambert-Eatonov mijastenični sindrom
Retinopatija povezana s rakom ili melanomom
|
Encefalitis moždanog debla
Sindrom ukočenog čovjeka
Nekrotizirajuća mijelopatija
Bolest motornog neurona
Guillain-Barréov sindrom
Subakutne i kronične miješane senzorno-motoričke neuropatije
Neuropatija povezana s diskrazijama plazma stanica i limfomom
Vaskulitis živaca
Čista autonomna neuropatija
Akutna nekrotizirajuća miopatija
Polimiozitis
Vaskulitis mišića
Optička neuropatija
BDUMP
|
|
Kratice: BDUMP = bilateralna difuzna uvealna melanocitna proliferacija.
|
TABLICA 77-2 ANTITIJELA NA INTRACELULARNE ANTIGENE, SINDROMI I POPRATNI KARCINOMI
|
|
Antitijelo
|
Popratni neurološki sindrom(i)
|
Tumori
|
|
Anti-Hu (ANNA1)
|
Encefalomijelitis, subakutna senzorna neuronopatija
|
SCLC
|
|
Anti-Yo (PCA1)
|
Cerebelarna degeneracija
|
Jajnik, dojka
|
|
Anti-Ri (ANNA2)
|
Cerebelarna degeneracija, opsoklonus, encefalitis moždanog debla
|
Dojka, ginekološki, SCLC
|
|
Anti-Tr
|
Cerebelarna degeneracija
|
Hodgkinov limfom
|
|
Anti-CRMP5 (CV2)
|
Encefalomijelitis, koreja, optički neuritis, uveitis, periferna neuropatija
|
SCLC, timom, drugi
|
|
Anti-Ma proteini
|
Limbički, hipotalamički i encefalitis moždanog debla
|
Testisa (Ma2), drugi (Ma)
|
|
Anti-amfifizin
|
Sindrom ukočenog čovjeka, encefalomijelitis
|
Dojka, SCLC
|
|
Rekoverin, antitijela bipolarnih stanica, drugaa
|
CAR
MAR
|
SCLC (CAR), melanom (MAR)
|
|
Anti-GAD
|
Sindrom ukočenog čovjeka, cerebelarni sindrom, limbični encefalitis
|
Nerijetko udruživanje tumora (timom)
|
|
aIdentificirani su različiti ciljni antigeni.
Kratice: CAR = retinopatija povezana s rakom (engl. cancer-associated retinopathy); CRMP = (engl. collapsing response-mediator protein); MAR = retinopatija povezana s melanomom (engl. melanoma-associated retinopathy); SCLC = mikrocelularni rak pluća (engl. small cell lung cancer).
|
TABLICA 77-3 PARANEOPLASTIČNA ANTINEURONSKA ANTITIJELA, POPRATNI SINDROMI I MALIGNI TUMORI
|
|
Antitijelo
|
Neurološki sindrom
|
Pridruženi tumor
|
|
Anti-AChR (mišić)a
|
Miastenija gravis
|
Timom
|
|
Anti-AChR (neuron)a
|
Autonomna ganglionopatija
|
SCLC
|
|
Anti-VGCCb
|
LEMS, cerebelarna degeneracija
|
SCLC
|
|
Anti-NMDARa
|
Anti-NMDAR encefalitis
|
Teratom kod mladih žena (djeca i muškarci rijetko imaju tumore)
|
|
Anti-LGI1c
|
Limbični encefalitis, hiponatrijemija, faciobrahialni tonični ili distonični epi napadaji
|
Rijetko timom
|
|
Anti-Caspr2c
|
Morvanov sindrom, neuromiotonija
|
Timom, rak prostate
|
|
Anti-GABABRd
|
Limbični encefalitis, epi napadaji
|
SCLC, neuroendokrini
|
|
Anti-GABAARd
|
Encefalitis s vidljivim epi napadajima i status epilepticus; rjeđe opsoklonus i sindrom ukočenog čovjeka
|
Rijetko timom
|
|
Anti-AMPARd
|
Limbični encefalitis s recidivima
|
SCLC, timom, dojka
|
|
Glicinski receptord
|
Encefalomijelitis s ukočenošću, sindrom ukočenog čovjeka
|
Rijetko, timom, rak pluća
|
|
Anti-DPPXd
|
Agitacija, mioklonus, tremor, konvulzije, hiperekpleksija, encefalomijelitis s rigidnošću
|
Nema raka, ali česti proljevi ili kaheksija sugeriraju paraneoplaziju
|
|
aDokazana je izravna patogena uloga ovih antitijela.
bAnti-VGCC antitijela su patogena za LEMS.
cRanije nazvana naponska protutijela kalijevih kanala (VGKC); trenutno su uključena pod pojam VGKC-kompleks proteina. Važno je istaknuti da je značenje protutijela na VGKC-kompleks proteina osim LGI1 i Caspr2 nejasno (antigeni su nepoznati, a odgovor na imunoterapiju je promjenjiv).
dSumnja se da su ta antitijela patogena.
Kratice: ACkR = acetilkolinski receptor; AMPAR = receptor α-amino-3-hidroksi-5-metilioksazol-4-propionske kiseline; Caspr2 = protein 2 vezan za kontaktin (engl. contactin-associated protein-like 2); DPPX = dipeptidil-peptidazi sličan protein-6; GABABR = B receptor γ-aminomaslačne kiseline; GAD = dekarboksilaza glutaminske kiseline (engl. glutamic acid decarboxylase); LEMS, Lambert-Eatonov mijastenični sindrom; LGI1 = leucinom bogat gliomom inaktiviran 1 gen (engl. leucine-rich glioma-inactivated 1; NMDAR = N-metil-D-aspartatni receptor; SCLC = mikrocelularni karcinom pluća (engl. small cell lung cancer); VGCC = naponski kalcijev kanal (engl. voltage-gated calcium channel).
|
PNP središnjeg živčanog sustava i ganglija stražnjih korjenova
MR i pretrage likvora su važni za otkrivanje neuroloških komplikacija koje su izravna posljedica širenja raka. Kod većine PNP-ova nalazi MR-a nisu specifični. Likvor u pravilu pokazuje blagu do umjerenu pleocitozu (<200 mononuklearnih stanica, pretežito limfocita), povećanu koncentraciju bjelančevina, intratekalnu sintezu IgG i varijabilno prisustvo oligoklonskih trakica.
-
Paraneoplastični encefalomijelitis i fokalni encefalitis označavaju upalni proces s multifokalnim zahvaćanjem živčanog sustava. Kliničke manifestacije ovise o području koje je zahvaćeno, a sindromi mogu nastati sami ili u kombinaciji.
-
Kortikalni encefalitis, koji se može manifestirati kao “epilepsia partialis continua”
-
Limbički encefalitis, karakterizira smetenost, depresija, agitacija, tjeskoba, teški kratkotrajni gubitak pamćenja, parcijalni složeni epileptički napadaji i ponekad demencija (MR obično pokazuje abnormalnosti srednjeg temporalnog režnja na jednoj strani ili obostrano).
-
Encefalitis moždanog debla
manifestira se poremećajima kretanja oka (nistagmus, opsoklonus, supranuklearna ili nuklearna pareza), kljenut moždanih živaca, disartrija, disfagija i centralna autonomna disfunkcija.
-
Sindrom opsoklonus-mioklonus se sastoji od nehotičnih, kaotičnih pokreta očiju koji se javljaju u svim pravcima; često ga prate mioklonus i ataksija.
-
Paraneoplastična cerebelarna degeneracija počinje kao vrtoglavica, osjećaj njihanja, nejasan vid ili se javljaju dvoslike, mučnina i povraćanje; nekoliko dana ili tjedana kasnije mogu se javiti disartrija, ataksija hoda i udova te promjenljiva disfagija.
-
Mijelitis, koji može uzrokovati simptome donjeg ili gornjeg motornog neurona, mioklonus, ukočenost mišića i spazam.
-
Autonomna disfunkcija nastaje uslijed zahvaćanja neuro-osovine na više razina, uključujući hipotalamus, moždano deblo i autonomne živce. Česti uzroci smrti su srčane aritmije, posturalna hipotenzija i centralna hipoventilacija.
-
Encefalitis s antitijelima protiv stanične površine ili protiv sinaptičkih proteina može se pojaviti bez povezanosti s tumorom, a može se javiti pretežno kod djece i mladih osoba. Primjer su autoantitijela na receptore N-metil-d-aspartata (NMDA) koja se manifestiraju kao sindrom sličan virusnom nakon čega slijedi očiti psihijatrijski poremećaj s nehotičnim pokretima; kod mladih žena često se pojavljuju teratomi jajnika. Unatoč povremeno dramatičnoj težini, pacijenti obično reagiraju na liječenje tumora (ako se nađe) i na imunoterapiju.
-
Retinopatije u sklopu karcinoma uključuju disfunkciju čunjića i štapića i fotosenzitivnost, progresivni gubitak vida i percepcije boja, centralne i prstenaste skotome, noćno sljepilo i slabljenje fotopskih i skotopskih odgovora u elektroretinogramu (ERG).
-
Ganglionopatiju stražnjeg korijena (osjetilna neuronopatija) karakteriziraju osjetilni ispadi koji mogu biti simetrični ili asimetrični, bolne disestezije, radikularna bol i oslabljeni ili ugašeni refleksi; mogu biti zahvaćene sve vrste osjeta.
PNP živaca i mišića
Ovi se poremećaji mogu razviti u bilo kojem trenutku tijekom maligne bolesti. Imunofiksacijske pretrage seruma i urina trebalo bi razmotriti kod bolesnika s perifernom neuropatijom nepoznatog uzroka; otkriće monoklonske gamapatije ukazuje na potrebu za dodatnim pretragama koje otkrivaju malignitet B-stanica ili plazmocita. Kod paraneoplastičnih neuropatija, dijagnostički korisna antineuronska antitijela ograničena su na anti-CV2/CRMP5 i anti-Hu.
Miastenija gravis je opisana u Pogl. 194 a dermatomiozitis u Pogl. 195.
LIJEČENJE PARANEOPLASTIČNI NEUROLOŠKI POREMEĆAJI
• Terapija PNP-aze fokusira se uglavnom na prepoznavanje i kontrolu osnovnog malignog procesa; kod nekih bolesnika s uspješnom kontrolom tumora zabilježena je stabilizacija ili poboljšanje simptoma.
• Varijabilni odgovori opisani su nakon liječenja glukokortikoidima i drugim imunosupresivima kao i intravenskim imunoglobulinom (IVIg) i izmjenama plazme.
• Ovi PNP uzrokovani antitijelima na staničnu površinu ili na sinaptičke antigene imaju mnogo povoljniji odgovor na terapiju.
Opširnije vidi u Dalmau J, Rosenfeld MR: Paraneoplastic Neurologic Syndromes and Autoimmune Encephalitis, pogl. 122, str. 614, u HPIM-19.