MIKROBIOLOGIJA

• Streptococcus pneumoniae (pneumokok) je gram-pozitivan kok koji se prikazuje kao diplokok u lancima, uzrokuje α-hemolizu na krvnom agaru, otapa se djelovanjem žučnih soli i osjetljiv je na optohin.
• Gotovo svaki klinički izolat ima polisaharidnu kapsulu koja štiti bakteriju od fagocitoze u nedostaku tipno-specifičnih protutijela. Kapsularni polisaharid je imunološki različit za svaki od 93 tipa.

EPIDEMIOLOGIJA

• U razvijenim zemljama djeca su najčešće kolonizirana pneumokokom, te predstavljaju glavni vektor za širenje mikroorganizma: 20–50% djece <5 godina imaju asimptomatsku nazofaringealnu kolonizaciju sa S. pneumoniae (u usporedbi sa 5–15% mladih i adolescentnih osoba). Postotak kolonizacije pneumokokom veći je za sve dobne skupine u zemljama s niskim dohotkom po stanovniku.
• Incidencija pneumokokne bolesti podložna je sezonskim promjenama (viša u zimskim mjesecima), spolu (veća kod muškaraca) i prisutnim drugim bolestima (npr. veća kod disfunkcije slezene, kronične respiratorne, srčane, jetrene i bubrežne bolesti, te imunosupresije).
• Uvođenje i široko korištenje (u razvijenim zemljama) pneumokoknih konjugiranih cjepiva doveli su do dramatičnih promjena u epidemiologiji invazivne pneumokokne bolesti; stope su pale za >75% među dojenčadi i djecom u SAD-u.

PATOGENEZA

• Kolonizacija nazofarinksa može trajati mjesecima, te dovodi do razvoja specifičnog serumskog IgG koji u konačnici dovodi do nestanka pneumokoka iz nazofarinksa. Pneumokokna bolest je obično povezana s nedavnim stjecanjem novog koloniziranog serotipa.
• Čim dođe do kolonizacije nazofarinksa, može doći do širenja bakterije putem krvotoka na udaljena mjesta (npr. mozak, zglobovi, kosti) ili lokalno na susjedna područja (npr. srednje uho, pluća).
• Stvaranje citokina na respiratornoj sluznici, naročito nakon virusne infekcije olakšava pneumokoknu adherenciju. Bakterijski čimbenici kao što su peptidoglikan i teikonska kiselina induciraju upalu, rezultiraju karakterističnom patologijom i omogućuju prodor bakterija.

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA

Klinička prezentacija pneumokokne bolesti ovisi o mjestu koje je zahvaćeno infekcijom, kao i o trajanju bolesti.

Pneumonija

Pneumokokna pneumonija—najčešća klinička prezentacija u pneumokoknom sindromu—na osnovi kliničkih nalaza teško je razlikovati od etiologije drugih pneumonija.

• Bolesnici često imaju vrućicu, nagli nastup kašlja praćen dispnejom, te produktivan iskašljaj.

– Bolesnici također imaju pleuralnu bol u prsnom košu, akutni početak zimice s tresavicom ili mijalgije.

– Kod starijih bolesnika simptomi mogu biti manje specifični, ponekad je prisutna samo zbunjenost i slabost, te odsutnost vrućice i kašlja.

• Prilikom kliničkog pregleda odrasli mogu imati tahipneju (>30 udisaja/min) i tahikardiju, pucketanje prilikom auskultacije prsnog koša, te muklinu pri perkusiji u području konsolidacije pluća.

– Ponekad je prisutna hipotenzija, bronhalno disanje, krepitacije ili cijanoza.

– Bol u gornjem dijelu abdomena može biti prisutna ako je zahvaćen dijafragmalni rub pleure.

• Pneumokokna pneumonija može se dokazati bojenjem po Gramu i kultivacijom uzorka sputuma.

– Za vrijeme dok se čekaju rezultati kultivacije pneumokoka, potrebno je napraviti rtg prsnog koša—očekivani nalaz je lobarna pneumonija ili zahvaćenost više segmenata u obliku konsolidacije—što može pomoći u postavljanju dijagnoze. Treba napomenuti da rtg nalaz može biti bez promjena, naročito u početku bolesti, te u slučaju dehidracije.

– Hemokultura s dokazanim izolatom pneumokoka pozitivna je kod < 30% slučajeva.

– Leukocitoza (>15.000/μL) je česta; leukopenia je zabilježena kod <10% slučajeva i obično je povezana sa smrtnim ishodom.

– Pozitivan test za detekciju pneumokoknog antigena u urinu ima visoku prediktivnu vrijednost kod odraslih osoba kod kojih je prisutnost nazofaringealne kolonizacije niska.

• Empijem je komplikacija koja se javlja kod <5% slučajeva, te ga treba uzeti u obzir kada je pleuralni izljev praćen groznicom i leukocitozom nakon 4–5 dana odgovarajuće antibiotske terapije. Pleuralna tekućina s gnojem, bakterijama ili pH vrijednosti ≤7,1 ukazuje na empijem i zahtijeva drenažu.

Meningitis

S. pneumoniae nalazi se u skupini najčešćih uzročnika meningitisa kod odraslih i djece. Meningitis uzrokovan pneumokokom može biti primarna klinička prezentacija ili može nastati kao komplikacija izravnim širenjem sa drugog mjesta infekcije (npr. upala srednjeg uha, fraktura lubanje, bakterijemija). Pneumokokni meningitis klinički se ne razlikuje od gnojnog meningitisa druge etiologije.

• Bolesnici imaju povišenu temperature, glavobolju, ukočen vrat, fotofobiju, te ponekad mogu biti konfuzni i zbunjeni.
• Pri pregledu, bolesnici imaju izgled septičnog bolesnika, promijenjene su svijesti, prisutna je bradikardija i hipertenzija (posljedica povećanja intrakranijalnog tlaka). Kernigov ili Brudzinski znak kao i simptomi kranijalnih živaca (naročito trećeg i šestog kranijalnog živca) opisani su kod malog broja odraslih ososba.
• Postavljanje dijagnoze pneumokoknog meningitisa zahtjeva pregled likvora u kojem je prisutna povišena razina proteina, povišeni broj leukocita i snižena vrijednost glukoze. Potvrda etiologije pneumokoknog meningitisa zahtjeva kultivaciju uzročnika, određivanje antigena u uzorku ili PCR. Dijagnoza meningitisa se može potvrditi i ako je S. pneumoniae izoliran iz hemokulture, uz odgovarajuće kliničke znakove meningitisa.

Drugi invazivni sindromi

S. pneumoniae može imati kliničko značenje na brojnim organskim sustavima i izazvati invazivne sindrome, uključujući bakterijemiju, osteomijelitis, septički artritis, endokarditis, perikarditis i peritonitis. U dijagnostici pneumokokne infekcije važno je uzeti tekući uzorak s mjesta infekcije sterilnom tehnikom. Iz uzorka je moguće napraviti direktan mikroskopski preparat tehnikom bojenja po Gramu i kultivaciju uzročnika. Postoji mogućnost da se iz uzorka napravi i test kapsularnog antigena kao i PCR, kada postoji potreba za takvim dokazom uzročnika. Jedna od komplikacija invazivne pneumokokne bolesti je hemolitičko-uremijski sindrom (HUS).

Neinvazivni sindromi

Sinusitis i otitis media (upala srednjeg uha) su dva najčešća oblika neinvazivnih sindroma koje uzrokuje S. pneumoniae; otitis media je češći i u pravilu pogađa malu djecu. Opširnije vidi u Pogl. 58.

LIJEČENJE PNEUMOKOKNE INFEKCIJE

• Penicilin ostaje osnova liječenja infekcije koju uzrokuje osjetljiv izolat pneumokoka, dnevna doza se kreće u rasponu od 50.000 j/kg za blaže (manje) infekcije do 300.000 j/kg za meningitis. Makrolidi i cefalosporini su alternativa kod bolesnika koji su preosjetljivi na penicilin i nemaju prednost u liječenju u odnosu na penicilin.

• U porastu je broj pneumokoka rezistentnih na β-laktamske antibiotike, te preporuke za antimikrobnu terapiju ovise o vrijednostima minimalnih inhibitornih koncentracija pojedinog izolata, naročito kod invazivnih pneumokoknih bolesti.

PNEUMONIJA

• Vanbolničko (ambulantno) liječenje: Amoksicilin (1 g peroralno svakih 8 sati) je djelotvoran za gotovo sve slučajeve pneumokokne upale pluća. Florokinoloni (npr. levofloksacin, 500–750 mg/d; ili moksifloksacin, 400 mg/d) gotovo sigurno su djelotvorni u SAD-u, iako su značajno skuplji u odnosu na amoksicilin. Klindamicin je djelotvoran u 90%, a azitromicin u 80% slučajeva.

• Bolničko (hospitalno) liječenje: Za bolesnike koji nisu u kritičnom stanju preporučuju se β-laktamski antibiotici, npr. penicilin (3–4 milijuna jedinica IV svaka 4 sata) ili ceftriakson (1 g intravenski svakih 12–24 sata). Za bolesnike u kritičnom stanju može se dodati vankomicin, nakon što su dostupni rezultati testiranja osjetljivosti pneumokoka.

• Trajanje liječenja: Optimalno trajanje liječenja nije precizno utvrđeno, ali bi antibiotsku terapiju trebalo nastaviti barem 5 dana nakon što bolesnik postane afebrilan.

MENINGITIS

• Zbog veće učestalosti rezistentnih pneumokoka, prva terapijska linija uključuje vankomicin (1 g IV svakih 12 sati) plus treća generacija cefalosporina (ceftriakson, 2 g IV svakih 12 sati; ili cefotaksim 2 g IV svaka 4 sata). U slučaju preosjetljivosti na β-laktamske antibiotike, rifampicin (600 mg/d) može biti odgovarajuća zamjena za treću generacju cefalosporina.

• Empirijsku antimikrobnu terapiju treba uskladiti nakon što za pojedini izolat postanu dostupni rezultati testiranja osjetljivosti. Ako je izolat pneumokoka rezistentan na penicilin i cefalosporine, treba nastaviti liječenje vankomicinom i cefalosporinom.

• Ponavljanje laboratorijskih pretraga treba razmotriti nakon 48 h ako mikroorganizam nije osjetljiv na penicilin, a podaci o osjetljivosti cefalosporina još nisu dostupni, ako se kliničko stanje bolesnika ne poboljšava ili nastupi pogoršanje, te ako je bolesnik primio deksametazon koji može prikriti pravu kliničku sliku.

• Odraslim osobama s bakterijskim meningitisom deksametazon treba dati prije ili zajedno s prvom dozom antibiotika, jer je dokazano da glukokortikoidi značajno smanjuju stopu smrtnosti, teže oblike gubitka sluha i neurološke posljedice. Nema preciznih podataka o učinkovitoj primjeni deksametazona u dječjoj dobi.

PREVENCIJA

• Za sve osobe ≥65 godina i dobne skupine 2–64 godina s većim rizikom za nastanak pneumokokne bolesti savjetuje se cijepljenje 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom (PPSV23), koje sadrži kapsularni polisaharidni antigen 23 najčešća serotipa S. pneumoniae.

– Osobe >2 godine s trajnim rizikom treba ponovo cijepiti (revakcinirati) svakih 5 godina.

– Osobe kod kojih je jedina indikacija za cijepljenje životna dob ≥65 godina ne treba revakcinirati.

• Djelotvornost PPSV23 još uvijek je sporna; podaci ukazuju da je učinkovita protiv invazivne pneumokokne bolesti, ali manje učinkovita ili neučinkovita kod pneumokokne upale pluća.
• Zaštita koju daje PPSV23 traje otprilike 5 godina.
• Slab imunološki odgovor dojenčadi i male djece na pneumokokno polisaharidno cjepivo potaknuo je razvoj pneumokoknih konjugiranih cjepiva. U SAD-u, trenutna je preporuka da se dojenčad rutinski cijepi s konjugiranim cjepivom PCV13, koje sadrži 13 serotipova najčešće povezanih s bolešću.

– Sve imunokompromitirane osobe, djeca i odrasli, trebali bi primiti PCV13 prije primanja PPSV23 cjepiva.

– Pneumokokna konjugirana cjepiva su vrlo učinkovita u pružanju zaštite protiv invazivne pneumokokne bolesti određenog serotipa, pneumonije, otitis media, nazofaringealne kolonizacije i svih oblika pneumokone bolesti sa smrtnim ishodom.

– U SAD-u je došlo do smanjenja za >90% invazivne pneumokokne bolesti nakon uvođenja cjepiva određenim serotipom, te je primjena cjepiva imala indirektan učinak i na zaštitu necijepljenih odraslih osoba.

Opširnije vidi u Goldblatt D, O’Brien KL: Pneumokokne Infekcije, Pogl. 171, str. 946, u HPIM-19.