INCIDENCIJA
Rak pluća je dijagnosticiran u oko 115.610 muškaraca i 105.590 žena u SAD-u 2015. godine, a 86% bolesnika umre unutar 5 godina. Na rak pluća, vodeći uzrok smrtnosti od raka, otpada 28% muškaraca i 26% žena od ukupnog broja umrlih od raka. Incidencija je najveća između 55 i 65 godina. Incidencija je u padu kod muškaraca a kod žena je u porastu.
HISTOLOŠKA PODJELA
Četiri glavna tipa čine 88% primarnih karcinoma pluća: epidermoidni (planocelularni) 29%; adenokarcinom (uključujući bronhioloalveolarni) 35%; velikostanični 9%; te mikrocelularni (ili sitnostanični) 18%. Histološka dijagnoza (mikrocelularni tip u odnosu na nemikrocelularni tip) određuje terapijski pristup. Mikrocelularni karcinom je obično široko diseminiran u trenutku otkrivanja, dok nemikrocelularni može biti lokaliziran. Planocelularni i mikrocelularni karcinom u pravilu su centralno smještene tvorbe, dok adenokarcinom i velikostanični karcinom obično dolaze kao periferno smješten čvor ili tvorba. Planocelularni i velikostanični karcinom stvaraju šupljine (kavitiraju) u 20–30% oboljelih.
ETIOLOGIJA
Glavni uzrok raka pluća je uživanje duhana, posebno pušenje cigareta. Stanice raka pluća mogu imati ≥10 stečenih genetskih lezija, najčešće točkaste mutacije rasonkogena; amplifikacija (umnažanje ili pojačanje), preuređenje (preraspodjela), ili aktiviranje transkripcije onkogena obitelji myc; prekomjernu ekspresiju bcl-2,Her2/neu i telomeraze; te delecije koje zahvaćaju kromosome 1p, 1q, 3p12-13, 3p14 (FHIT regiju gena), 3p21, 3p24-25, 3q, 5q, 9p (p16 i p15 inhibitore kinaze ovisne o ciklinu), 11p13, 11p15, 13q14 (rbgen), 16q, te 17p13 (p53gen). Gubitak 3p i 9p su najranije promjene, koje se mogu otkriti čak i u hiperplastičnom epitelu bronha; abnormalnosti p53 i točkaste mutacije ras obično se nađu samo kod invazivnih karcinoma. Mala, ali značajna podskupina bolesnika s adenokarcinomom ima mutacije koje aktiviraju (aktivacijske mutacije) gen za EGF receptor (receptor za faktor epidermalnog rasta), ili aktivacijske fuzije koje zahvaćaju alkilirosgen. Pobuđivačke mutacije kod raka pluća prikazuje Sl. 69-1.
SLIKA 69-1 Pobuđivačke mutacije kod adenokarcinoma.
KLINIČKE MANIFESTACIJE
Samo se 5–15% karcinoma pluća otkrije dok su asimptomatski. Centralno smješteni endobronhalni tumori uzrokuju kašalj, hemoptize, piskanje (zviždanje), stridor, dispneju, pneumonitis. Periferno smještene lezije uzrokuju bol, kašalj, dispneju, simptome plućnog apscesa koji su posljedica kavitacije. Metastatsko širenje primarnog raka pluća može izazvati opstrukciju traheje, disfagiju, promuklost (disfoniju), Hornerov sindrom. Ostali problemi regionalnog širenja su sindrom gornje šuplje vene, pleuralni izljev, respiratorna insuficijencija. Ekstratorakalne metastaze ima 50% oboljelih od planocelularnog karcinoma, 80% od adenokarcinoma i velikostaničnog karcinoma, te >95% od mikrocelularnog karcinoma. Klinički problemi su posljedica metastaza u mozak, patoloških fraktura, prodora u jetru, te pritiska na kralježničku moždinu. Paraneoplastički sindromi mogu biti prvi simptom raka pluća ili prvi znak recidiva (Pogl. 76). Sistemske simptome ima 30% bolesnika a to su: mršavljenje, anoreksija, vrućica. Endokrinološke sindrome ima 12% oboljelih a to su: hiperkalcijemija (planocelularni), sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (mikrocelularni), ginekomastija (velikostanični). Sindromi koštanog i vezivnog tkiva su: batičasti prsti u 30% slučajeva (najčešće nemikrocelularni) i hipertrofička plućna osteoartropatija u 1–10% slučajeva (najčešće adenokarcinom), s batičastim prstima, bolovima i oticanjem.
ODREĐIVANJE STADIJA BOLESTI (TABLICA 69-1)
TABLICA 69-1 MEĐUNARODNI TNM (TUMOR, NODUS, METASTAZE) SUSTAV ZA ODREĐIVANJE STADIJA RAKA PLUĆA (7. VS 8. IZDANJE)
|
|
Usporedba preživljenja prema šestoj i sedmoj TNM klasifikaciji stadija raka pluća
|
|
Stadij
|
Šesto izdanje TNM-a
|
Sedmo izdanje TNM-a
|
5-godišnje preživljenje, % a
|
|
I A
|
T1 N0 M0
|
T1a-T1b N0 M0
|
73
|
|
I B
|
T2 N0 M0
|
T2a N0 M0
|
58
|
|
II A
|
T1 N1 M0
|
T1a-T2a N1 M0 ili
|
46
|
|
|
|
T2b N0 M0
|
|
|
II B
|
T2 N1 M0 ili
|
T2b N1 M0 ili
|
36
|
|
|
T3 N0 M0
|
T3 N0 M0
|
|
|
III A
|
T3 N1 M0 ili
|
T1a-T3 N2 M0 ili
|
24
|
|
|
T1-3 N2 M0
|
T3 N1 M0 ili
|
|
|
|
|
T4 N0-1 M0
|
|
|
III B
|
Bilo koji T N3 M0
|
T4 N2 M0 ili
|
9
|
|
|
T4 Bilo koji N M0
|
T1a-T4 N3 M0
|
|
|
IV
|
Bilo koji T Bilo koji N M1
|
Bilo koji T Bilo koji N M1a ili M1b
|
13
|
|
TNM
|
Sedmo izdanje
|
Osmo izdanje
|
|
Tumor (T)
|
|
|
|
T1
|
Tumor promjera ≤3 cm, okružen plućima ili visceralnom pleurom, bez prodora proksimalnije od lobarnog bronha
|
Tumor ≤3 cm u najvećem promjeru, okružen plućima ili visceralnom pleurom, bez bronhoskopskog dokaza prodora proksimalnije od lobarnog bronha (npr. tumor nije vidljiv u glavnom bronhu)
|
|
T1a(mi)
|
|
Minimalno invazivni karcinom
|
|
T1a
|
Tumor promjera ≤2 cm
|
Tumor ≤1 cm u najvećem promjeru
|
|
T1b
|
Tumor promjera >2 cm ali ≤3 cm
|
Tumor >1 cm, ali ≤2 cm u najvećem promjeru
|
|
T1c
|
|
Tumor >2 cm, ali ≤3 cm u najvećem promjeru
|
|
T2
|
Tumor >3 cm ali ≤7 cm s bilo čim od navedenoga:
|
Tumor >3 cm, ali ≤5 cm ili tumor sa bilo kojom od navedenih značajki:
|
|
|
zahvaća glavni bronh, ≥2 cm distalno od karine
|
zahvaća glavni bronh neovisno o udaljenosti od karine ali ne zahvaća karinu,
|
|
|
prodire u visceralnu pleuru
|
prodire u visceralnu pleuru,
|
|
|
udružen s atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom koji se proteže do hilusa ali ne zahvaća čitavo plućno krilo
|
udružen s atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom koji se širi u hilarnu regiju te zahvaća dio ili cijelo pluće
|
|
T2a
|
Tumor promjera >3 cm ali ≤5 cm
|
Tumor promjera >3 cm, ali ≤4 cm
|
|
T2b
|
Tumor promjera >5 cm ali ≤7 cm
|
Tumor promjera >4 cm, ali ≤5 cm
|
|
T3
|
Tumor >7 cm ili izravno prodire u bilo što od navedenoga: zid prsnog koša (uključujući tumore gornjeg sulkusa), frenički živac, medijastinalna pleura, parijetalni perikard
|
Tumor promjera >5 cm, ali ≤7 cm ili prisutnost odvojenih (satelitskih) tumorskih čvorova u istom režnju kao i primarni tumor ili tumor koji direktno zahvaća bilo koju od sljedećih struktura: stijenku prsnog koša (uključujući parijetalnu pleuru i tumore gornjeg sulkusa), frenički živac, parijetalni perikard
|
|
|
Tumor <2 cm distalno od karine ali bez zahvaćanja karine
|
|
|
|
Tumor s atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom čitavog plućnog krila
|
|
|
|
Zaseban tumorski čvor(ovi) u istom režnju
|
|
|
T4
|
Tumor bilo koje veličine koji prodire u bilo što od navedenoga: medijastinum, srce ili velike krvne žile, traheju, jednjak, kralježak, karinu
|
Tumor promjera >7 cm ili tumor bilo koje veličine koji direktno zahvaća bilo koju od sljedećih struktura: ošit, medjastinum, srce, velike krvne žile, traheju, nervus laryngeus recurrens, jednjak, kralježnicu i karinu;
|
|
|
Zaseban tumorski čvor(ovi) u drugom režnju istostranog (ipsilateralnog) pluća
|
Zaseban tumorski čvor(ovi) u drugom režnju istostranog (ipsilateralnog) pluća
|
|
Noduli (N)
|
|
N0
|
Nema dokazanih metastaza u regionalnim limfnim čvorovima
|
Nema dokazanih metastaza u regionalnim limfnim čvorovima
|
|
N1
|
Metastaze u istostranim peribronhalnim i/ili hilusnim limfnim čvorovima i intrapulmonalni čvor(ovi), uključujući zahvaćanje izravnim širenjem
|
Metastaze u istostranim peribronhalnim i/ili hilusnim limfnim čvorovima i intrapulmonalni čvor(ovi), uključujući zahvaćanje izravnim širenjem
|
|
N2
|
Metastaze u medijastinalne i/ili supkarinalne limfne čvorove na istoj strani
|
Metastaze u medijastinalne i/ili supkarinalne limfne čvorove na istoj strani (ipsilateralne)
|
|
N3
|
Metastaze u limfne čvorove medijastinuma i/ili hilusa na suprotnoj strani (kontraleteralno), u skalenske čvorove na istoj ili suprotnoj strani, ili supraklavikularne limfne čvorove
|
Metastaze u limfne čvorove medijastinuma i/ili hilusa na suprotnoj strani (kontraleteralno), u skalenske čvorove na istoj ili suprotnoj strani, ili supraklavikularne limfne čvorove
|
|
Metastaze (M)
|
|
M0
|
Nema udaljenih metastaza
|
Nema udaljenih metastaza
|
|
M1
|
Postoje udaljene metastaze
|
Postoje udaljene metastaze
|
|
M1a
|
Zaseban tumorski čvor(ovi) u plućima na suprotnoj strani (kontralateralno)
|
Zaseban tumorski čvor(ovi) u plućima na suprotnoj strani (kontralateralno)
|
| |
Tumor s pleuralnim ili perikardnim čvorovima ili maligni pleuralni ili perikardni izljev
|
Tumor s pleuralnim ili perikardnim čvorovima ili maligni pleuralni ili perikardni izljev
|
|
M1b
|
|
Jedna ekstratorakalna presadnica
|
|
M1c
|
|
Brojne ekstratorakalne presadnice u jedan ili više organa
|
Određivanje stadija bolesti počiva na dva dijela: (1) utvrđivanju lokacije tumora (određivanje anatomskog stadija) i (2) procjeni općeg stanja bolesnika, tj. sposobnosti podnošenja antitumorskog tretmana (određivanje fiziološkog stadija). Stadij nemikrocelularnih tumora određuje se pomoću TNM/Međunarodnog sustava za određivanje stadija tumora (engl. International Staging System = ISS). T (tumor), N (zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova) i M (postojanje ili nepostojanje udaljenih metastaza) uzimaju se zajedno te služe za određivanje različitih stadija bolesti. Mikrocelularni tumori su podijeljeni na dva stadija: bolest u ograničenom stadiju—ograničena na jedan hemitoraks i regionalne limfne čvorove; proširena bolest—zahvaća više od toga. Opći postupak određivanja stadija bolesti uključuje detaljan pregled uha, nosa i grla; RTG pluća i srca; CT toraksa i abdomena; te PET (pozitronsku emisijsku tomografiju). CT može ukazati na zahvaćenost medijastinalnih limfnih čvorova i širenje na pleuru kod nemikrocelularnog karcinoma pluća, ali konačni dokaz širenja u medijastinum zahtijeva histološki pregled. Rutinska radionuklidna scintigrafija se ne radi asimptomatskim bolesnicima. Ako je na RTG-u pluća i srca vidljiva tumorska tvorba, a nema očitih kontraindikacija za kurativni kirurški zahvat, treba istražiti medijastinum. Glavne kontraindikacije za kurativni kirurški zahvat su ekstratorakalne metastaze, sindrom gornje šuplje vene, paraliza glasnice i freničnog živca, maligni pleuralni izljev, metastaze na suprotnom plućnom krilu, te histološka dijagnoza mikrocelularnog karcinoma.
LIJEČENJE RAK PLUĆA (TABLICA 69-2)
TABLICA 69-2 SAŽETI PRIKAZ TERAPIJSKOG PRISTUPA OBOLJELIMA OD RAKA PLUĆA
|
|
Ne-mikrocelularni rak pluća
|
|
Stadij IA, IB, IIA, IIB i neki IIIA:
|
|
Kirurška resekcija za stadij IA, IB, IIA i IIB
|
|
Kirurška resekcija s odstranjenjem svih medijastinalnih limfnih čvorova i razmatranje neoadjuvantne KT za stadij IIIA s “minimalnim N2” (utvrđen prilikom torakotomije ili medijastinoskopije)
|
|
Razmotrite postoperativnu RT za bolesnike u kojih je nađena bolest u stadiju N2
|
|
Stadij IB: Raspravite omjer rizika i dobrobiti adjuvantne KT sa svakim bolesnikom posebno; ne davati rutinski
|
|
Stadij II: Adjuvantna KT
|
|
RT je potencijalno kurativna za “neoperabilne” bolesnike
|
|
Stadij IIIA s odabranim tipovima tumora stadija T3:
|
|
Tumori s prodorom u zid prsnog koša (T3): Kompletna resekcija tumora i zahvaćenog zida prsnog koša, te razmatranje postoperativne RT
|
|
Tumori gornjeg sulkusa (Pancoastov tumor) (T3): preoperativno RT (30–45 Gy) pa KT nakon koje slijedi resekcija zahvaćenog pluća i zida prsnog koša u cijelosti (en bloc) te potom postoperativna RT
|
|
Zahvaćenost proksimalnog dišnog puta (<2 cm od karine) bez zahvaćenosti medijastinalnih limfnih čvorova: resekcija poput rukava (tzv. sleeve resection) ako je moguće uz očuvanje distalnog dijela zdravog pluća ili pulmektomija
|
|
Stadij IIIA “uznapredovali, ogroman tumor, klinički očigledna N2 bolest” (otkriven preoperativno) i IIIB bolest koja se može obuhvatiti prihvatljivim RT poljem:
|
|
Potencijalno kurativna istodobna (konkomitantna) RT + KT ako su opće zdravstveno stanje i mogućnost obavljanja dnevnih aktivnosti (ECOG/Karnofsky) prihvatljivi; inače, sekvencijska KT nakon čega slijedi RT, ili samo RT
|
|
Stadij IIIB s prodorom u karinu (T4) ali bez zahvaćenosti N2:
|
|
Razmotrite pulmektomiju s resekcijom traheje u obliku rukava (sleeve resekcija) s izravnom reanastomozom sa glavnim bronhom na suprotnoj strani
|
|
Stadij IV i uznapredovali stadij IIIB:
|
|
RT lokalno na mjesto simptoma
|
|
KT za pokretne (ambulantne) bolesnike; razmotrite KT i
|
|
Postaviti torakalni dren i drenirati opsežne maligne pleuralne izljeve
|
|
Razmotrite resekciju primarnog tumora i izolirane metastaze u mozgu ili nadbubrežnoj žlijezdi
|
|
Mikrocelularni rak pluća
|
|
Ograničeni stadij (dobar klinički status, tj. ECOG): polikemoterapija + istodobna (konkomitantna) RT prsnog koša
|
|
Prošireni stadij (dobar klinički status, tj. ECOG): polikemoterapija
|
|
Potpun terapijski odgovor tumora (svi stadiji): razmotriti profilaktičku RT mozga
|
|
Loš klinički status, tj. ECOG bolesnika (svi stadiji):
|
|
Modificirana (prilagođena) doza polikemoterapije
|
|
Palijativna RT
|
|
Bronhioloalveolarni ili adenokarcinom s mutacijama EGF receptora ili preuređenjem ALK
|
|
Anti EGFR (cetuksimab), tirozin-kinazni inhibitori (TKI) EGFR-a (erlotinib, gefitinib i afatinib),
|
|
Tirozin-kinazni inhibitor rearanžiranog ALK-a (krizotinib, ceritinib i alektinib)
|
|
Svi bolesnici
|
|
RT za metastaze u mozgu, kompresiju kralježnične moždine, litičkih lezija u nosivim kostima, lokalnih lezija koje uzrokuju simptome (paraliza živca, opstrukcija dišnog puta, hemoptize, intratorakalna opstrukcija velikih vena, kod ne-mikrocelularnog karcinoma pluća i kod mikrocelularnog karcinoma koji ne odgovaraju na KT)
|
|
Odgovarajuća dijagnostika i liječenje drugih zdravstvenih problema i potporna terapija tijekom KT
|
|
Ohrabrivanje i poticanje na prestanak pušenja
|
|
Ulazak u kliničko istraživanje, ako je prihvatljivo
|
|
Kratice: KT = kemoterapija; EGF = faktor epidermalnog rasta; RT = radioterapija.
|
1. Lokalizirana bolest i nemikrocelularni karcinom liječe se kirurški; većina slučajeva za koju se mislilo da će resekcija biti kurativna na kraju bude metastatska bolest. Adjuvantna kemoterapija [cisplatin, 4 ciklusa 100 mg/m2 plus drugi lijek (etopozid, vinblastin, vinorelbin, vindezin, taksan)] kod bolesnika podvrgnutih totalnoj resekciji u stadiju IIA i IIB može skromno produžiti preživljenje.
2. Solitarni čvor u plućima: faktori koji nalažu resekciju su pušenje cigareta, dob ≥35, relativno velika (>2 cm) lezija, nema kalcifikata, simptomi sa strane prsnog koša, te rast lezije u usporedbi sa starom RTG snimkom pluća. Vidi° Fig. 69-1.
3. Za neoperabilni stadij II nemikrocelularnog karcinoma pluća, kombinacija radioterapije toraksa i polikemoterapije koja sadrži cisplatin smanjuje smrtnost za oko 25% u 1 godini.
4. Za neoperabilni nemikrocelularni karcinom pluća, metastatsku bolest ili odbijanje operacije: razmotrite radioterapiju; dodavanje polikemoterapije koja sadrži cisplatin/taksan može smanjiti rizik od smrti za 13% u 2 godini i poboljšati kvalitetu života. Pemetreksed djeluje kod bolesnika s progresivnom bolešću.
5. Mikrocelularni karcinom: polikemoterapija je standardni način liječenja; terapijski odgovor poslije 6–12 tjedana pretkazuje srednjeročno i dugoročno preživljenje.
6. Dodavanje radioterapije polikemoterapiji kod mikrocelularnog karcinoma pluća u ograničenom stadiju može povećati 5-godišnje preživljenje od 11% na oko 20%.
7. Profilaktička iradijacija mozga poboljšava preživljenje kod mikrocelularnog karcinoma pluća u ograničenom stadiju za još 5%.
8. Laserska obliteracija tumora kroz bronhoskop u slučaju opstrukcije bronha.
9. Radioterapija za metastaze u mozgu, kompresiju kralježnične moždine, tvorbu koja izaziva simptome, lezije u kostima.
10. Poticati prestanak pušenja.
11. Bolesnici sa adenokarcinomom (3% od svih karcinoma pluća): 7% od njih ima mutacije koje aktiviraju receptor za faktor epidermalnog rasta (EGFR). Ovi bolesnici obično odgovore na gefitinib ili erlotinib, inhibitore receptora za EGF. Kod oko 5% od njih aktivirano je preuređenje alk gena pa mogu odgovoriti na krizotinib.
PROGNOZA
U vrijeme postavljanja dijagnoze, samo 20% bolesnika ima ograničenu bolest. Ukupno 5-godišnje preživljenje je 30% za muškarce a 50% za žene s ograničenom bolešću, te 5% za bolesnike sa uznapredovalom bolešću. Preživljenje za svaki stadij bolesti navedeno je u Tbl. 69-3.
TABLICA 69-3 PETOGODIŠNJE PREŽIVLJENJE OBOLJELIH OD NE-MIKROCELULARNOG KARCINOMA PLUĆA PREMA STADIJU I TNM KLASIFIKACIJI (SEDMO IZDANJE)
|
|
Stadij
|
Sedmo izdanje TNM-a
|
5-godišnje preživljenje (%)
|
|
I A
|
T1a-T1b N0 M0
|
73%
|
|
I B
|
T2a N0 M0
|
58%
|
|
II A
|
T1a-T2a N1 M0
T2b N0 M0
|
46%
|
|
II B
|
T2b N1 M0
T3 N0 M0
|
36%
|
|
III A
|
T1a-T3 N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0-1 M0
|
24%
|
|
III B
|
T4 N2 M0
T1a-T4 N3 M0
|
9%
|
|
IV
|
Bilo koji T
Bilo koji N plus M1a ili M1b
|
13%
|
|
Kratice: TNM = tumor-nodus-metastaze.
|
PROBIR
Nacionalni institut za rak pluća vršio je probir (skrining) visokorizičnih pacijenata (u dobi od 55 do 74 godine koji su pušili 30+ kutija cigareta godišnje) sa spiralnim CT-om (niske doze zračenja). Studija je pokazala da je smrtnosti od raka pluća bila smanjena za 20% ali je učinak na ukupni mortalitet bio malen.
Opširnije vidi u Horn L, Lovly CM, Johnson DH: Neoplasms of the Lung, pogl. 107, str. 506, u HPIM-19.