Tubulointersticijske bolesti čine raznovrsnu skupinu akutnih i kroničnih, nasljednih i stečenih poremećaja koji zahvaćaju bubrežne tubule i potporne strukture (Tbl. 143-1). Funkciju mogu narušiti tako da dovode do široke raznolikosti fizioloških fenotipova, uključujući nefrogeni dijabetes insipidus (DI) s poliurijom, metaboličku acidozu bez anionskog zjapa, gubljenje soli, te hipo- ili hiperkalijemiju. Azotemija je česta, a posljedica je popratne glomerularne fibroze i/ili ishemije. U usporedbi s glomerulopatijama, proteinurija i hematurija su manje dramatične, a hipertenzija rjeđa. Posljedice disfunkcije tubula na bubrežnu funkciju navedene su uTbl. 143-2.
TABLICA 143-1 GLAVNI UZROCI TUBULOINTERSTICIJSKE BOLESTI BUBREGA
|
Toksini
|
Egzogeni toksini
|
Metabolički toksini
|
Analgetska nefropatijaa
|
Akutna nefropatija uzrokovana mokraćnom kiselinom
|
Olovom uzrokovana nefropatija
|
Nefropatija u sklopu gihtaa
|
Kineska biljna nefropatija
|
Hiperkalcijemijska nefropatija
|
Balkanska endemska nefropatija
|
Hipokalijemična nefropatija
|
Razni nefrotoksini (npr. antibiotici, ciklosporin, radiokontrastna sredstva, teški metali)a,b
|
Razni metabolički toksini (npr. hiperoksalurija, cistinoza, Fabryjeva bolest)
|
Novotvorine
|
Limfom
|
|
Leukemija
|
|
Multipli mijelom (nefropatija s cilindrima, AL amiloidoza)
|
|
Imunološki poremećaji
|
|
Akutni (alergijski) intersticijski nefritisa,b
|
Odbacivanje transplantata
|
Sjögrenov sindrom
|
Nefropatija u sklopu HIV bolesti
|
Amiloidoza
|
|
Vaskularni poremećaji
|
|
Arteriolarna nefrosklerozaa
|
Nefropatija srpastih stanica
|
Ateroembolijska bolest
|
Akutna tubularna nekrozaa,b
|
Nasljedne bolesti bubrega
|
|
Poremećaji povezani s bubrežnim zatajenjem
|
Nasljedni tubularni poremećaji
|
Autosomno dominantna policistična bolest bubrega
|
Bartterov sindrom (nasljedna hipokalijemična alkaloza)
|
Autosomno recesivna policistična bolest bubrega
|
Gitelmanov sindrom (nasljedna hipokalijemična alkaloza)
|
Medularna cistična bolest bubrega Nasljedni nefritis (Alportov sindrom)
|
Pseudohipoaldosteronizam tipa I (hipotenzija/”trošenje soli” i hiperkalijemija)
|
Pseudohipoaldosteronizam tipa II (nasljedna hipertenzija I hiperkalijemija)
|
Liddleov sindrom (hipertenzija i hipokalijemija)
|
Nasljedna hipomagnezijemija
|
Nasljedne bolesti bubrega
|
|
|
Nasljedni nefrogeni dijabetes insipidus
X-vezani (disfunkcija AVP receptora)
|
|
Autosomni (disfunkcija akvaporina-2)
|
Infektivna ozljeda
|
Akutni pijelonefritisa,b
|
Kronični pijelonefritis
|
Ostali poremećaji
|
Kronična opstrukcija urotraktaa
|
Vezikoureteralni refluksa
|
Iradijacijski nefritis
|
aČesto.
bTipično akutno.
|
TABLICA 143-2 TRANSPORTNA DISFUNKCIJA U TUBULOINTERSTICIJSKIM BOLESTIMA
|
Poremećaj
|
Uzrok/ci
|
Smanjena GFa
|
Obliteracija mikrovaskulature i opstrukcija tubula
|
Fanconijev sindrom
|
Oštećenje proksimalne tubularne reapsorpcije topljivih tvari, ponajprije glukoze, aminokiselina i fosfata; također može uključivati hipouricemiju, proksimalnu tubularnu acidozu, proteinuriju male molekularne mase
|
Hipokloremijska acidozaa
|
1. Smanjeno stvaranje amonijaka (KBB) ili ekskrecija (hiperkalijemija)
|
|
2. Nemogućnost zakiseljivanja tekućine u sabirnim cijevima (distalna renalna tubularna acidoza)
|
|
3. Proksimalno trošenje bikarbonata (proksimalna RTA)
|
Poliurija, izostenurijaa
|
Oštećenje medularnih tubula (debeli uzlazni krak i/ili sabirni kanal) i krvnih žila
|
Hipokalijemična alkaloza
|
Oštećenje ili nasljedna disfunkcija debelog uzlaznog kraka ili distalnog zavijenog kanalića (Bartterov i Gitelmanov sindrom)
|
Trošenje magnezija
|
Oštećenje ili nasljedna disfunkcija debelog uzlaznog kraka ili distalnih zavijenih kanalića
|
Hiperkalijemijaa
|
Defekti u izlučivanju kalija, uključujući rezistenciju na aldosteron
|
Trošenje soli
|
Distalno tubularno oštećenje s oštećenjem reapsorpcije natrija
|
aČesto.
Kratice: KBB = kronična bolest bubrega; RTA = renalna tubularna acidoza.
|
AKUTNI INTERSTICIJSKI NEFRITIS (AIN)
Lijekovi su vodeći uzrok ove vrste bubrežnog zatajenja koje se obično očituje postupnim porastom serumskog kreatinina barem nekoliko dana od početka terapije, katkad uz vrućicu, eozinofiliju, osip i artralgije. Bubrežna disfunkcija može nastati vrlo brzo u pacijenata koji su ranije bili senzibilizirani na dotični lijek, primjerice rifampicin, koji nakon povremene ili isprekidane terapije dovodi do razvoja AIN. Osim azotemije, mogu postojati i znakovi tubularne disfunkcije (npr. hiperkalijemija, metabolička acidoza). Analiza mokraće može otkriti hematuriju, piuriju, leukocitne cilindre i eozinofiluriju (bojanje po Hanselu ili Wrightu); međutim, značajno je da eozinofilurija nije specifična za AIN, koja se javlja i kod drugih uzroka akutne lezije bubrega (ALB), uključujući ateroemboliju; “urin na eozinofile” je test koji nema dijagnostičku vrijednost.
Lijekovi koji obično uzrokuju AIN navedeni su u Tbl. 143-3. Neki lijekovi imaju posebnu sklonost za izazivanje AIN-a, npr. nafcilin; međutim, uzroci koji su rjeđi mogu se otkriti samo iz prikaza slučajeva, te je potrebno detaljno proučiti anamnezu i odgovarajuću literaturu kako bi se određeni lijek uzročno povezao s AIN-om. Brojni lijekovi, osobito nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL), osim AIN-a mogu izazvati oštećenje glomerula slično onom kod bolesti minimalnih promjena; takvi bolesnici obično imaju proteinuriju nefrotskog tipa, nasuprot umjerenoj proteinuriji koja u pravilu prati tubulointersticijsku bolest.
TABLICA 143-3 UZROCI AKUTNOG INTERSTICIJSKOG NEFRITISA
|
Lijekovi (70%, od čega trećina antibiotici)
|
Antibiotici
|
Meticilin, nafcilin, oksacilin
|
Rifampicin
|
Penicilini, cefalosporini
|
Ciprofloksacin
|
Sulfametoksazol i ostali sulfonamidi
|
Inhibitori protonske pumpe, npr. omeprazol
|
H2 blokatori, npr. cimetidin
|
Alopurinol
|
5-Aminosalicilati
|
NSAIL, uključujući inhibitore COX-2
|
Infekcije (16%)
|
Leptospiroza, Legionella, streptokoki, tuberkuloza
|
Tubulointersticijski nefritis i uveitis sindrom (TINU) (5%)
|
Idiopatski (8%)
|
Sarkoidoza (1%)
|
Sistemske bolesti povezane s IgG4
|
Kratice: COX-2 = ciklooksigenaza 2; NSAIL = nesteroidni antiinflamatorni lijekovi.
|
Bubrežna disfunkcija u sklopu AIN-a izazvanog lijekovima obično se poboljšava nakon ukidanja osumnjičenog lijeka, ali potpuni oporavak može biti usporen i nepotpun. U nekontroliranim studijama, pokazalo se da glukokortikoidi potiču raniji oporavak bubrežne funkcije i smanjuju fibrozu; ova je terapija općenito rezervirana da se izbjegne ili skrati trajanje liječenja dijalizom u bolesnika koji ne reagiraju na ukidanje toksičnog lijeka.
AIN se također može pojaviti u sklopu sistemskih infekcija, klasično uz leptospirozu, infekciju s Legionella bakterijama i uz streptokokne bakterijske infekcije. Intersticijski nefritis s karakterističnim gustim infiltratima plazma stanica koje eksprimiraju IgG4 može se pojaviti kao dio sistemske bolesti povezane s IgG4; pojava pankreatitisa, retroperitonealne fibroze i kroničnog sklerozirajućeg sijaloadenitisa može biti varijabilna. Sjögrenov sindrom također može biti povezan s akutnim tubulointersticijskim nefritisom. Konačno, sindrom tubulointersticijskog nefritisa s uveitisom (TINU) je još jedan oblik AIN-a koji se sve više dijagnosticira. Pored uveitisa, koji može prethoditi ili uslijediti nakon AIN-a u bolesnika s TINU, uobičajeni su sistemski simptomi i znakovi, npr. mršavljenje, vrućica, slabost, artralgije i ubrzana SE. Bubrežna bolest obično prolazi spontano; oni u kojih bolest napreduje često se liječe prednizonom.
KRONIČNI INTERSTICIJSKI NEFRITIS (IN)
Analgetska nefropatija je važan uzrok kronične bolesti bubrega (KBB), a posljedica je kumulativnih (po količini i trajanju) učinaka složenih (kombiniranih) analgetika, obično fenacetina i ASK-a. Češće je uzrok terminalne bubrežne bolesti (TBB) u Australiji/Novom Zelandu nego bilo gdje drugdje zahvaljujući velikom uzimanju analgetika po glavi stanovnika u tom dijelu svijeta. Može se razviti i karcinom prijelaznih stanica. Na analgetsku nefropatiju treba posumnjati u kroničnih bubrežnih bolesnika koji se tuže na kroničnu glavobolju ili bolove u leđima koji se ne mogu drugačije protumačiti. Simptomi su papilarna nekroza, kamenci, sterilna piurija i azotemija.
Teški oblik kronične tubulointersticijske fibroze povezan je s uzimanjem kineskih ljekovitih biljnih pripravaka, koji se obično koriste kao dio dijetetskog režima; balkanska endemska nefropatija (BEN), geografski ograničena na bolesnike iz ove regije jugoistočne Europe, ima mnogo sličnosti s kineskom biljnom nefropatijom. Smatra se da su ovi poremećaji posljedica konzumiranja aristolohične kiseline i/ili drugih biljaka, endemskih (kod BEN) i medicinskih toksina (za smanjenje apetita fenfluramin i dietilpropion, kod kineske biljne nefropatije). Kao i za analgetske nefropatije, i za ove je sindrome karakteristična visoka učestalost genitourinarnih maligniteta.
Kronična terapija s litijem također može uzrokovati kronični tubulointersticijski nefritis, često praćen nefrogenim DI koji nastaje nakon ukidanja lijeka. Ako je moguće, bolesnike liječene litijem koji razviju KBB treba prebaciti na zamjenske lijekove za njihovu psihijatrijsku bolest (npr. valproičnu kiselinu). Istovremena primjena litija i amilorida može spriječiti nefrogeni dijabetes insipidus kod ovih pacijenata blokiranjem ulaska litija u glavne stanice putem Na+ kanala osjetljivih na amilorid; međutim, ne postoje dugoročne studije o djelovanju amilorida na razvoj ili napredovanje KBB.
Metabolički uzroci kroničnog IN su hiperkalcijemija (s nefrokalcinozom), oksaloza (primarna ili sekundarna, npr. s crijevnom bolešću i hiperapsorpcijom oksalata iz hrane), hipokalijemija i hiperuricemija ili hiperurikozurija. Bubrežna patologija povezana s kroničnom hipokalijemijom uključuje relativno specifičnu vakuolizaciju u proksimalnim tubulima, intersticijski nefritis i renalne ciste; opisano je i kronično i akutno zatajenje bubrega. Kronični IN može se pojaviti zajedno s nekoliko sistemskih bolesti, uključujući sarkoidozu, Sjögrenov sindrom, te nakon radio- ili kemoterapije (npr. ifosfamid, cisplatina).
MONOKLONSKI IMUNOGLOBULINI I BUBREŽNA BOLEST
Monoklonski imunoglobulini povezani su s velikim brojem renalnih manifestacija (Tbl. 143-4), od kojih je najčešća nefropatija s cilindrima u sklopu mijeloma. Fizikalno-kemijska svojstva monoklonskih imunoglobulina, ili češće lakih ili teških monoklonskih lanaca, određuju klinički fenotip svakog pojedinog bolesnika, najčešće nefropatiju s cilindrima, bolest odlaganja lakih lanaca i AL amiloidozu. Kod nefropatije s cilindrima, filtrirani laki lanci se spajaju (agregati) i uzrokuju opstrukciju tubula, oštećenje tubula i intersticijsku upalu. Pacijenti mogu imati znakove KBB ili akutnog oštećenja bubrega; važni predisponirajući čimbenici kod akutne nefropatije s cilindrima su hiperkalcijemija i hipovolemija.
TABLICA 143-4 BUBREŽNE BOLESTI POVEZANE S MONOKLONSKIM IMUNOGLOBULINIMA
|
Bolest
|
Bilješke
|
Nefropatija s cilindrima
|
Najčešći uzrok KBB u mijelomu
|
|
Tubularna opstrukcija lakim lancima
|
|
Intersticijska upala
|
|
Akutno ili kronično zatajenje bubrega
|
Bolest odlaganja lakih lanaca
|
Nefrotski sindrom, kronično zatajenje bubrega, ~40% povezano s mijelomom
|
Bolest odlaganja teških lanaca
|
Nefrotski sindrom, kronično zatajenje bubrega
|
Bolest odlaganja monoklonskih imunoglobulina
|
Nefrotski sindrom, kronično zatajenje bubrega
|
AL amiloidoza
|
Nefrotski sindrom, zahvaćenost srca/endokrinih organa/neuropatija
|
|
~10% povezano s mijelomom
|
|
Renalna tubularna disfunkcija (RTA, nefrogeni DI, itd.)
|
Hiperkalcijemija
|
Uz mijelom
|
Hiperviskozni sindrom
|
Uz Waldenströmovu makroglobulinemiju
|
Fanconijev sindrom
|
Glukozurija, aminoacidurija, fosfaturija ± hipouricemija, proksimalna RTA, itd.
|
Kratice: KBB = kronična bolest bubrega; DI = diabetes insipidus; RTA = renalna tubularna acidoza.
|
Dijagnoza nefropatije s cilindrima oslanja se na dokazivanje monoklonskih lakih lanaca u serumu i/ili urinu, u pravilu pomoću elektroforeze proteina i imunofiksacije. Određivanje proteina u mokraći pomoću test trakice u pravilu je negativno kod nefropatije s cilindrima, unatoč izlučivanju proteina lakih lanaca u količini i do nekoliko grama na dan; ovaj probirni test, koji je namijenjen samo otkrivanju albuminurije, ne otkriva lake lance. Nasuprot tome, taloženje lakih lanaca u glomerulima kod bolesti odlaganja lakih lanaca ili AL amiloidoze može dovesti do kvantitativno nefrotske proteinurije (Tbl 143-4), s jako pozitivnim nalazom na proteine u urinu određenom test trakicom.
Liječenje nefropatije s cilindrima obuhvaća agresivnu hidraciju, liječenje hiperkalcijemije ako je izražena, i kemoterapiju pridruženog multiplog mijeloma. Neki stručnjaci zagovaraju primjenu plazmafereze kod bolesnika s teškim akutnim oštećenjem bubrega, visokom razinom monoklonskih lakih lanaca u serumu i u slučajevima kad bioptat bubrega pokazuje nefropatiju s cilindrima.
Filtrirani laki lanci i mnoge druge niskomolekularne bjelančevine u proksimalnim tubulima prolaze i proces endocitoze te se metaboliziraju. Rijetko, specifični laki lanci stvaraju kristalne depozite u stanicama proksimalnih tubula, uzrokujući Fanconijev sindrom; ponovo, čini se da ove promjene proizlaze iz specifičnih fizikalno-kemijskih svojstava lakih lanaca. Fanconijev sindrom ili disfunkcija distalnog nefrona (hiperkalijemična acidoza ili nefrogeni DI) također mogu komplicirati renalnu amiloidozu.
POLICISTIČNA BOLEST BUBREGA
Autosomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPBB) najčešći je monogeni genetski poremećaj koji ugrožava život, uzrokovan autosomno dominantnim mutacijama gena PKD1 i PKD2; to je kvantitativno važan uzrok TSBB-a. Autosomno recesivna policistična bolest manje je čest uzrok zatajenja bubrega, koji se obično manifestira u djetinjstvu; zahvaćanje jetre je mnogo izraženije. Krupne renalne ciste kod ADPBB-a mogu dovesti do progresivne KBB, napadaja bolova u slabinama, hematurije (često makrohematurije), hipertenzije i/ili uroinfekcije. Bubrezi se često mogu napipati, a ponekad su vrlo veliki. Također, mogu postojati ciste u jetri i intrakranijske (Berryjeve) aneurizme; bolesnike s ADPBB-om i rupturom intrakranijske aneurizme u obiteljskoj anamnezi trebalo bi podvrgnuti probiru prije pojave simptoma. Druge uobičajene ekstrarenalne promjene su divertikuloza i prolaps mitralnog zaliska.
ADPBB se iskazuje na različite načine, čak i unutar iste obitelji, pa se TSBB razvija u različitoj životnoj dobi, od djetinjstva do starosti. Bubrežni fenotip je teži kod bolesnika s mutacijama u PKD1, kod kojih se TSBB-a prosječno razvija otprilike 15 godina ranije nego kod onih s mutacijama u PKD2. Doista, u nekih se osoba bolest otkrije slučajno u kasnijoj odrasloj životnoj dobi, a ranije su imale blagu do umjerenu hipertenziju.
Dijagnoza se obično postavlja ultrazvučnim pregledom. U osoba iz obitelji s ADPBB-om u dobi od 15 do 29 godina, postojanje najmanje dvije renalne ciste (unilateralno ili bilateralno) dovoljno je za dijagnozu. Međutim, značajno je da su renalne ciste čest ultrazvučni nalaz u starijih pacijenata bez ADPBB-a, osobito onih s KBB-om. Stoga je za postavljanje dijagnoze u rizičnih osoba u dobi od 30–59 godina potrebno dokazati barem dvije ciste u svakom bubregu; to se povećava na četiri ciste u svakom bubregu za one starije od 60. Obrnuto, ako rizične osobe u dobi od 30–59 godina nemaju barem dvije ciste u svakom bubregu dijagnoza ADPBB-a je isključena.
Hipertenzija je uobičajena kod ADPBB-a, često bez očitog smanjenja glomerularne filtracije. Čini se da aktivacija renin-angiotenzinskog sustava ima dominantnu ulogu; inhibitori enzima konvertaze angiotenzina ili blokatori angiotenzinskih receptora su preporučeni antihipertenzivi, a ciljni krvni tlak je <130/80 mmHg. Dvostruka terapija s blokatorom angiotenzinskih receptora (BAR) i ACE inhibitorom ne donosi dodatnu korist, tj. dodatno ne usporava napredovanje ADPBB do TSBB-a. Obećavajuće metode liječenja za zaustavljanje napredovanja KBB-a u ADPBB uključuju antagoniste vazopresina, analoge somatostatina i inhibitore stanične proliferacije.
Kod ADPBB-a su također česte infekcije mokraćnog sustava. Konkretno, u pacijenata se mogu razviti infekcije cista, često s negativnim nalazom urinokultura i bez piurije. Pacijenti s infekcijom ciste mogu se tužiti na bolnu osjetljivost pri dodiru nad izoliranim područjem, za razliku od difuzne nelagode kod pijelonefritisa; međutim, nije lako klinički razlučiti ove dvije mogućnosti. Mnogi obično korišteni antibiotici, uključujući peniciline i aminoglikozide, ne prodiru u ciste pa su nedjelotvorni; za liječenje bubrežnih infekcija u sklopu ADPBB-a trebalo bi koristiti antibiotik za koji se zna da prodire u ciste (npr. kinoloni), oslanjajući se u početku na lokalne mikrobiološke podatke o osjetljivosti uzročnika.
RENALNA TUBULARNA ACIDOZA (RTA)
Pojam RTA obuhvaća određeni broj patofiziološki zasebnih entiteta tubularne funkcije čija je zajednička značajka prisutnost metaboličke acidoze bez anionskog zjapa. Proljev, KBB i RTA zajedno čine veliku većinu slučajeva metaboličke acidoze bez anionskog zjapa. Pacijenti s ranijim stadijima KBB-a (Tbl. 46-1) obično razvijaju acidozu bez anionskog zjapa, ali u kasnijim stadijima dolazi do porasta anionskog zjapa (Pogl. 1). Acidoza se može razviti u ranijem stadiju KBB-a u onih s upadljivom lezijom distalnog nefrona, kao na primjer kod refluksne nefropatije.
Distalna hipokalijemična (tip I) RTA
Bolesnici ne mogu zakiseliti mokraću unatoč sistemskoj acidozi; anionski zjap urina je pozitivan, što je posljedica smanjenog izlučivanja amonijaka (Pogl. 1). Distalna hipokalijemična RTA može biti nasljedna (autosomno dominantno i autosomno recesivno) ili stečena zbog autoimunih ili upalnih bolesti (npr. Sjögrenov sindrom, sarkoidoza), opstrukcije urotrakta ili zbog primjene amfotericina B. Kronični tip I RTA u pravilu je povezan s hiperkalcijurijom i osteomalacijom, što je posljedica dugotrajnog puferiranja acidoze iz kostiju.
Proksimalni (tip II) RTA
Postoji poremećaj u reapsorpciji bikarbonata, obično povezan sa značajkama Fanconijeva sindroma, uključujući glukozuriju, aminoaciduriju, fosfaturiju i urikozuriju (što ukazuje na disfunkciju proksimalnih tubula). Izoliranu proksimalnu RTA uzrokuje nasljedna disfunkcija bazolateralnog kotransportera natrij-bikarbonata. Fanconijev sindrom može biti nasljedan ili stečen zbog mijeloma, kroničnog IN (npr. kineska biljna nefropatija) ili lijekova (npr. ifosfamid, tenofovir). Liječi se velikim dozama bikarbonata (5–15 mmol/kg dnevno), što može pogoršati hipokalijemiju.
Tip IV RTA
To može biti posljedica hiporeninemičnog hipoaldosteronizma ili rezistencije distalnog nefrona na aldosteron. Hiporeninemični hipoaldosteronizam je obično povezan s ekspanzijom volumena i najčešće se javlja u starijih i/ili bolesnika s dijabetesom i KBB-om. Hiperkalijemija povezana s NSAIL-om i ciklosporinom je barem djelomično posljedica hiporeninemičnog hipoaldosteronizma. Pacijenti s hiporeninemičnim hipoaldosteronizmom u pravilu imaju hiperkalijemiju; oni također mogu pokazivati blagu acidozu bez anionskog zjapa, s urinom čiji je pH <5.5 i pozitivnim anionskim zjapom urina. Acidoza se često poboljšava sa smanjenjem serumskog [K+]; čini se da hiperkalijemija utječe na medularnu koncentraciju amonijaka renalnim protustrujnim mehanizmom. Ako smanjenje serumskog [K+] ne poboljša acidozu, bolesnicima bi trebalo dati peroralno bikarbonate ili citrate. Konačno, različiti oblici lezija distalnih tubula i tubulointersticijske bolesti, npr. intersticijski nefritis, povezani su s neosjetljivošću distalnih tubula na aldosteron; pH urina je klasično >5.5, opet s pozitivnim anionskim zjapom urina.
Opširnije vidi u Beck LH, Salant DJ: Tubulointerstitial Diseases of the Kidney, Pogl. 340, str. 1856, HPIM-19.