BRUCELOZA

Mikrobiologija

Brucele su mali, gram-negativni, neinkapsulirani, nesporulirajući, nepokretni intracelularni bacili ili kokobacili. Rod Brucella obuhvaća četiri klinički značajne vrste: B. melitensis (kojom se ljudi najčešće zaraze od ovaca, koza i deva), B. suis (od svinja), B. abortus (od stoke ili bizona), i B. canis (od pasa).

Epidemiologija

Bruceloza se prenosi ingestijom, inhalacijom ili mukoznim, odnosno perkutanim kontaktom. Bolest je u ljudi obično povezana s izlaganjem zaraženim životinjama ili njihovim produktima u profesionalnom okruženju (npr. klaonice, farme,) ili domaćinstvu (npr. konzumiranje kontaminirane hrane, naročito mliječnih proizvoda). Globalna prevalencija bruceloze je nepoznata zbog poteškoća u dijagnostici i neadekvatnih sustava izvještavanja.

Klinička slika

Neovisno o vrsti koja uzrokuje bolest, bruceloza se obično prezentira kao jedna od navedenih kliničkih slika: febrilna bolest nalik blažem obliku tifusne groznice, vrućica i akutni artritis jednog zgloba, obično kuka ili koljena u djeteta (septički artritis). Moguća je pojava dugotrajne vrućice, slabosti, boli u donjem dijelu leđa ili bolova u kuku u odraslih (vertebralni osteomijelitis).

• Nakon inkubacije koja traje od jednog tjedna do nekoliko mjeseci razvija se undulirajuća vrućica; znojenje; sve izraženija apatija i umor te nespecifični simptomi poput anoreksije, glavobolje, mijalgije i zimice.
• Infekcija vrstama roda Brucella može uzrokovati limfadenopatiju, hepatosplenomegaliju, epididimoorhitis, neurološke simptome i žarišni apsces.
• Uzimajući u obzir perzistentnu vrućicu i slične simptome, tuberkuloza je najvažnija diferencijalna dijagnoza (Tbl. 91-1).

  TABLICA 91-1 RENDGENSKA SNIMKA KRALJEŽNICE: RAZLIKA IZMEĐU BRUCELOZE I TUBERKULOZE
  	Bruceloza	Tuberkuloza
  Mjesto	Lumbalno i druga	Dorzolumbalno
  Kralješci	Na više mjesta ili zahvaća susjedne	Zahvaća susjedne
  Diskitis	Kasno	Rano
  Tijelo kralješka	Očuvano do kasno	Morfologija se rano gubi
  Kompresija kanala	Rijetka	Česta
  Epifizitis	Anterosuperiorno (Pomov znak)	Opći: područje gornjih i donjih diskova, centralno, subperiostalno
  Osteofiti	Anterolateralno (kljun papige)	Neuobičajeni
  Deformitet	Izobličenje je rijetko	Izobličenje sprijeda, gibus
  Oporavak	Skleroza, čitav trup	Različito
  Paravertebralni apsces	Malen, dobro ograničen	Čest i neupadljiv gubitak, poprečni nastavak
  Apsces psoasa	Rijedak	Vjerojatniji

Dijagnoza

Laboratorijsko osoblje se mora upozoriti na moguću dijagnozu kako bi se osiguralo poduzimanje zaštitnih mjera od profesionalnog izlaganja.

• Uzročnik se uspješno kultivira u 50–70% slučajeva. Pomoću BACTEC sustava kulture obično budu pozitivne kroz 7–10 dana i proglašavaju se negativnima nakon 3 tjedna.
• PCR analiza krvi ili uzoraka tkiva je osjetljivija, brža i sigurnija metoda od kultivacije.
• Aglutinacijski testovi koji detektiraju IgM protutijela pozitivni su rano tijekom infekcije. Pojedinačne vrijednosti titra ≥1:160 i ≥1:320 dijagnostičke su u neendemskim, odnosno endemskim područjima.

LIJEČENJE BRUCELOZA

• Preporučeni terapijski režim je streptomicin u dozi 0.75–1 g/d IM (ili gentamicin, 5–6 mg/kg dnevno) 14–21 dan plus doksiciklin 100 mg 2×/dan tijekom 6 tjedana.

– Druga mogućnost je rifampicin (600–900 mg/dan) plus doksiciklin (100 mg 2×/dan) tijekom 6 tjedana (trenutačna preporuka Svjetske zdravstvene organizacije [SZO]).

– U slučaju neuroloških simptoma preporuča se najmanje 3–6 mjeseci liječenja, s dodatkom ceftriaksona standardnom terapijskom režimu.

– Liječenje endokarditisa zahtijeva kombinaciju četiri antibiotika (aminoglikozid, rifampicin, tetraciklin i ceftriakson ili fluorokinolon) u trajanju najmanje 6 tjedana.

– Recidiv se javlja u oko 5% do >20% slučajeva, ovisno o specifičnom antibiotskom režimu. Pacijente bi trebalo nadzirati tijekom barem 2 godine.

TULAREMIJA

Mikrobiologija i epidemiologija

Tularemija je jedina bolest uzrokovana bakterijom Francisella tularensis, malim, gram-negativnim, aerobnim bacilom, potencijalnim uzročnikom bioterorizma.

• Infekcija ljudi zbiva se uslijed uboda ili sisanja krvi od strane kukaca (osobito krpelja i mušica iz obitelji Tabanidae tijekom proljeća i ljeta), dodira s divljim ili domaćim životinjama (npr. divljim zečevima, vjevericama) ili okolišem.

– Uzročnik ulazi u kožu ili sluznice prilikom ugriza ili neupadljivih ogrebotina, kao i putem inhalacije ili ingestije.

– Za razvoj infekcije dovoljno je samo 10 uzročnika, ubrizganih u kožu ili inhaliranih. Infekciju oralnim putem može izazvati >10⁸ uzročnika.

• Više od polovice slučajeva u SAD-u javlja se u Arkansasu, Oklahomi i Missouriju.

Klinička slika

Nakon inkubacije od 2-10 dana, tularemija obično počinje naglim nastupom vrućice, zimice, glavobolje i mijalgije. Ulceroglandularna/glandularna tularemija se javlja u 75–85% pacijenata, no moguća je pojava i ostalih sindroma koji uključuju sistemske manifestacije.

• Ulceroglandularna/glandularna tularemija: Osnovno obilježje ulceroglandularne tularemije je indurirani, eritematozni vrijed koji ne zacijeljuje i traje 1-3 tjedna, a započinje kao nježna lezija koja svrbi, ulcerira, ima oštro ograničene rubove i žuti eksudat te dno crne boje.

– Ingvinalna/femoralna limfadenopatija najčešća je u odraslih. Limfni čvorovi mogu fluktuirati i spontano drenirati.

– U glandularnoj tularemiji (5–10% slučajeva), vidljiva je primarna lezija na koži.

• Okuloglandularna tularemija: Infekcija konjunktive—obično dodirom kontaminiranim prstima—rezultira gnojnim konjunktivitisom praćenim regionalnom limfadenopatijom i jakom boli u 1% pacijenata. Bolna preaurikularna limfadenopatija razlikuje tularemiju od ostalih bolesti.
• Orofaringealna i GI tularemija: Stečena oralnim unosom (putem kontaminirane hrane ili prstiju), infekcija se može prezentirati faringitisom i cervikalnom limfadenopatijom, ulceracijama crijeva, mezenterijskom limfadenopatijom, proljevom, mučninom, povraćanjem i bolovima u trbuhu.
• Plućna tularemija: Infekcija nastaje inhalacijom ili hematogenim širenjem ulceroglandularne ili tifoidne tularemije. Pacijenti se očituju kliničkim znakovima i simptomima nalik na pneumoniju druge etiologije (npr. neproduktivnim kašljem, dispnejom, pleuralnom boli, a na radiogramu prsnog koša vidljivi su obostrani mrljasti ili lobarni infiltrati te kavitarne lezije).
• Tifoidna tularemija: Klinički znakovi i simptomi tifoidne tularemije su vrućica i sepsa, obično bez kožnih lezija i limfadenopatije, zbog faringealnog, GI unosa ili bakterijemije. Ovaj oblik posljedica je velikog inokuluma ili postojećeg kompromitirajućeg stanja.

Dijagnoza

Dijagnoza tularemije se najčešće potvrđuje serološki, iako gotovo 30% pacijenata inficiranih 3 tjedana imaju negativne rezultate u serološkim testovima.

• Kultivacija je pozitivna u samo 10% slučajeva, a kultivirani uzročnik predstavlja značajnu opasnost za laboratorijske djelatnike.
• PCR se koristi za detekciju DNA F. tularensis DNA u kliničkim uzorcima, većinom kod ulceroglandularnog oblika bolesti.

LIJEČENJE TULAREMIJA

• Lijek izbora je gentamicin (2.5 mg/kg IV 2×/dan tijekom 7–10 dana). Pacijenti koji postanu afebrilni tijekom prvih 48–72 h liječenja, mogu primati terapiju tijekom 5–7 dana.

– Streptomicin (1 g IM svakih 12h tijekom 10 dana) je također učinkovit, no tobramicin nije.

– Druga terapijska mogućnost uključuje doksiciklin, u trajanju najmanje 14 dana, zbog bakteriostatskog učinka na F. tularensis.

– Cijeljenje kožnih promjena i limfnih čvorova može potrajati 1–2 tjedna. Može doći do kasnog gnojenja limfnih čvorova, sa sterilnim nekrotičnim tkivom.

KUGA

Epidemiologija

Yersinia pestis uzrokuje kugu, sistemsku zoonozu koja primarno inficira male glodavce u ruralnim područjima Afrike (80% svih ljudskih infekcija), Azije i Amerike. Kako glodavci umiru od bolesti, buhe (vektori artropodi) traže novog domaćina i mogu prenijeti bolest na ljude.

• Osim ugrizom buhe, infekcije ljudi su moguće direktnim kontaktom sa zaraženim tkivom ili kapljicama nošenih zrakom. Zbog mogućeg prijenosa zrakom, Y. pestis je potencijalni uzročnik bioterorizma.
• Otprilike sedam slučajeva godišnje zabilježeno je u SAD-u, većinom u blizini regije “Four Corners” (područje gdje se dodiruju granice saveznih država Novi Meksiko, Arizona, Kolorado i Utah), zatim u zapadnoj Kaliforniji, južnom Oregonu i zapadnoj Nevadi.

Klinička slika

Bubonska kuga se javlja u 80–95% svih slučajeva kuge, primarna septikemijska u 10–20% slučajeva, dok se primarna plućna kuga javlja tek u manjem broju slučajeva.

• Bubonska kuga: Nakon inkubacije od 2–6 dana, dolazi do nagle pojave vrućice (>38°C), slabosti, mijalgije, vrtoglavice i jake boli zbog progesivnog limfadenitisa regionalnih limfnih čvorova blizu mjesta ugriza ili druge inokulacije.

– Povećani, osjetljivi limfni čvor (bubon) mekane je konzistencije, palpabilne tvrde srži.

– Vrućica nestaje kroz 2–5 dana nakon uključivanja terapije, iako buboni mogu ostati uvećani >1 tjedna i fluktuirati. Bez liječenja može doći do diseminacije bolesti i teških kliničkih slika (npr. sekundarna pneumonična kuga, meningitis).

• Primarna septikemijska kuga: Klinička prezentacija odgovara gram-negativnoj septikemiji bez prethodne limfadenopatije. Osobe >40 godina pod povećanim su rizikom, iako se bolest može javiti u svim dobnim skupinama. Dijabetets i hemokromatoza dodatni su rizični čimbenici.
• Pneumonična kuga: Nakon kratke inkubacije od nekoliko sati do 3 dana, dolazi do nagle pojave vrućice, kao i nespecifičnih kliničkih znakova (npr. glavobolja, mijalgija, povraćanje) te respiratornih simptoma (npr. kašalj, bol u prsima, stvaranje sputuma s hemoptizom).

– Pneumonitis koji je početno segmenatalan može progredirati do lobarne pneumonije s bilateralnim zahvaćanjem.

– Stopa smrtnosti je gotovo 100% bez liječenja, a uz primjenu učinkovitog liječenja je još uvijek >50%.

Dijagnoza

SZO preporuča da se početna presumptivna dijagnoza potvrdi u referentnom laboratoriju.

• Odgovarajući uzorci za dijagnostiku bubonske, pneumonične i septikemijske kuge uključuju aspirat bubona (uzet nakon ubrizgavanja 1 mL fiziološke otopine), bronhoalveolarni lavat ili sputum te krv. Bojenjem uzoraka po Gramu, Waysonu ili Wright-Giemsi, uočavaju se bipolarno obojeni gram-negativni bacili.
• Zbog potencijalnog rizika za laboratorijske djelatnike, kultivaciju Y. pestis treba provoditi samo u referentnim laboratorijima koji koriste direktnu imunofluorescenciju, PCR i/ili postupak lize specifičnim bakteriofagom kao potvrdne testove za identifikaciju. Optimalna temperatura rasta je 25–29°C.
• Moguća je serološka dijagnostika u slučajevima negativnih rezultata ostalih dijagnostičkih testova.

LIJEČENJE KUGA

• Lijek izbora je streptomicin (1g IM 2×/dnevno) ili gentamicin (5 mg/kg IV svaka 24h). Druga mogućnost je terapija levofloksacinom (500 mg PO/IV svaka 24h), doksiciklinom (200 mg/d PO/IV u jednoj ili dvije doze) te kloramfenikolom (12.5 mg/kg PO/IV svakih 6h).

• Hospitalizirane bolesnike s plućnom kugom trebalo bi izolirati radi sprječavanja kapljičnog širenja bolesti barem tijekom prvih 48 h liječenja.

• Postekspozicijska profilaksa u trajanju 7 dana preporuča se osobama u domaćinstvu, bolnici, odnosno nakon bilo kojeg bliskog kontakta (<2 m) s osobom koja nije liječena od pneumonične kuge. Učinkovit terapijski izbor u profilaksi je doksiciklin (200 mg/d PO/IV u jednoj ili dvije doze), levofloksacin (500 mg PO svaka 24h), ciprofloksacin (500 mg PO svakih 12h), ili trimetoprim-sulfametoksazol (320 mg trimetoprima PO svakih 12h).

INFEKCIJE KOJE UZROKUJE ROD BARTONELLA

• Vrste roda Bartonella su spororastuće, fakultativno intracelularne, gram-negativne bakterije koje uzrokuju široki spektar infektivnih sindroma u ljudi.
• Većina vrsta roda Bartonella uspješno preživljava u određenim domaćim ili divljim sisavcima, te predstavlja rezervoar za infekcije ljudi. Iznimke su B. bacilliformis i B. quintana, koje nisu zoonoze.
• Klinička slika ovisi o uzročniku te imunosnom statusu zaraženog pojedinca.
• Terapijski pristupi sindromima uzrokovanih vrstama roda Bartonella prikazani su u Tbl. 91-2.

  TABLICA 91-2 ANTIMIKROBNA TERAPIJA BOLESTI UZROKOVANIH VRSTAMA RODA BARTONELLA U ODRASLIH
  Bolest	Antimikrobna terapija
  Tipična bolest mačjeg ogreba	Nije rutinski indicirana; za bolesnike s izraženom limfadenopatijom preporuča se azitromicin (500 mg PO prvi dan, zatim 250 mg PO svaki dan 4 dana)
  Retinitis u sklopu bolesti mačjeg ogreba	Doksiciklin (100 mg PO 2×/dan) plus rifampicin (300 mg PO 2×/dan) 4–6 tjedana
  Ostale atipične kliničke slike bolesti mačjeg ogrebaa	Kao kod retinitisa; inidividualno trajanje liječenja
  Petodnevna vrućica ili kronična bakterijemija koju uzrokuje B. quintana	Gentamicin (3 mg/kg IV svaki dan 14 dana) plus doksiciklin (200 mg PO svaki dan ili 100 mg PO 2×/dan 6 tjedana)
  Sumnja na endokarditis uzrokovan vrstama roda Bartonella	Gentamicinb (1 mg/kg IV svakih 8h tijekom ≥14 dana) plus doksiciklin (100 mg PO/IV 2×/dan 6 tjedanac) plus ceftriakson (2 g IV svaki dan 6 tjedana)
  Potvrđeni endokarditis uzrokovan vrstama roda Bartonella	Kao kod sumnje na endokarditis uzrokovan vrstama roda Bartonella, bez ceftriaksona
  Bacilarna angiomatoza	Eritromicind (500 mg PO 4×/dan 3 mjeseca)
  	ili
  	doksiciklin (100 mg PO 2×/dan 3 mjeseca)
  Bacilarna pelioza	Eritromicind (500 mg PO 4×/dan 4 mjeseca)
  	ili
  	doksiciklin (100 mg PO 2×/dan 4 mjeseca)
  Carriónova bolest
  Oroya vrućica	Kloramfenikol (500 mg PO/IV 4×/dan 14 dana) plus još jedan antibiotik (preporučljivo β-laktamski)
  	ili
  	ciprofloksacin (500 mg PO 2×/dan 10 dana)
  Verruga peruana	Rifampicin (10 mg/kg PO svaki dan, do maksimalno 600 mg, 14 dana)
  	ili
  	streptomicin (15–20 mg/kg IM svaki dan 10 dana)
  aNedostaju podaci o terapijskoj učinkovitosti kod encefalitisa i hepatospleničnog oblika bolesti mačjeg ogreba. Preporuča se terapija slična onoj kod retinitisa. bNeki stručnjaci preporučuju gentamicin u dozi 3 mg/kg IV svaki dan. Ukoliko je gentamicin kontraindiciran, doksiciklinu se može dodati rifampicin (300 mg PO 2×/dan) u slučajevima endokarditisa uzrokovanog vrstama roda Bartonella. cPreporuka nekih stručnjaka je produljenje terapije oralnim doksiciklinom 3–6 mjeseci. dOstali makrolidi su vjerojatno učinkoviti i mogu se dati umjesto eritromicina ili doksiciklina. Izvor: Izmjena preporuka prema JM Rolain i sur.: Antimicrob Agents Chemother 48:1921, 2004.

BOLEST MAČJEG OGREBA (BMO)

Mikrobiologija i epidemiologija

Glavni uzročnik BMO je B. henselae, iako i druge vrste ovog roda mogu izazvati bolest. U skladu s nazivom bolesti, primarni izvor infekcije je kontakt s naizgled zdravim mačkama, osobito mačićima (ogrebotine, ugrizi ili lizanje). Bolest zahvaća odrasle gotovo jednako često kao i djecu. U SAD-u prosječna incidencija iznosi ~10 slučajeva na 100.000 stanovnika.

Klinička slika

85–90% pacijenata s BMO razvije tipičnu kliničku sliku s lokaliziranom lezijom na mjestu inokulacije (papula, vezikula ili nodul) praćenom bolnom regionalnom limfadenopatijom ≥1–3 tjedana nakon kontakta s mačkom.

• Najčešće su zahvaćeni aksilarni i epitrohlearni limfni čvorovi koji postaju gnojni u 10–15% slučajeva.
• U ~50% pacijenata javlja se vrućica, umor i anoreksija.
• Atipična klinička slika nastaje u 10–15% bolesnika i uključuje ekstranodalne manifestacije (npr. vrućica nepoznatog uzroka, oftalmološke manifestacije, neurološka zbivanja, osteomijelitis).
• U imunokompetentnih pacijenata bolest se spontano povuče bez liječenja, tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci.

Dijagnoza

Najčešće se koristi serologija, iako postoje razlike u osjetljivosti i specifičnosti. Važno je imati na umu da serokonverzija može trajati nekoliko tjedana. Vrste roda Bartonella se teško kultiviraju, no PCR analiza tkiva limfnog čvora, gnoja ili primarne lezije vrlo je osjetljiva i specifična.

BACILARNA ANGIOMATOZA I PELIOZA

Bacilarna angiomatoza uzrokovana je B. henselae i B. quintana, dok peliozu uzrokuje B. henselae. Ove bolesti se najčešće javljaju u HIV-pozitivnih pacijenata s brojem CD4+ T-limfocita ispod <100/μL.

• Pacijenti koji boluju od bacilarne angiomatoze obično se prezentiraju s jednom ili više bezbolnih kožnih lezija koje mogu biti tamnije, crvene ili ljubičaste. Također se javljaju potkožne nakupine ili čvorovi, ulcerirani plakovi i verukozne izrasline. Moguća je pojava bolnih koštanih lezija, naročito dugih kostiju, koje izgledaju kao litičke lezije na radiološkim snimkama.
• Pelioza je angioproliferativna bolest karakterizirana cističnim strukturama ispunjenim krvlju koje se primarno nalaze u jetri, no također u slezeni i limfnim čvorovima. Na snimkama jetre obično se uočavaju hipodenzna područja.
• Obje bolesti dijagnosticiraju se histološki. Hemokulture mogu biti pozitivne.

PETODNEVNA VRUĆICA (ROVOVSKA GROZNICA)

• Petodnevnu vrućicu (rovovska groznica) uzrokuje B. quintana, koju na ljude prenosi ljudska tjelesna uš.
• Bolest primarno zahvaća beskućnike, no s rjeđom učestalošću nego u rovovima za vrijeme Prvog svjetskog rata.
• Nakon inkubacije od obično 15–25 dana, bolest se klasično javlja u rasponu od blagog febrilnog oboljenja do rekurentne ili protrahirane i iscrpljujuće kliničke slike. Vrućica se obično javlja periodički, s febrilnim epizodama u trajanju od 4-5 dana, praćenih s ~5 afebrilnih dana.
• Dijagnoza se potvrđuje dokazom B. quintana u hemokulturama.
• Neliječena, bolest obično traje 4–6 tjedana. Rijetki su smrtni slučajevi.

ENDOKARDITIS UZROKOVAN VRSTAMA RODA BARTONELLA

Vrste roda Bartonella (naročito B quintana ili B. henselae) važni su uzročnici endokarditisa s negativnim kulturama. Klinička slika nalikuje onoj kod subakutnog endokarditisa bilo koje etiologije (Pogl. 80). U slučajevima produljene inkubacije (do 6 tjedana), hemokulture budu pozitivne u samo ~25% slučajeva. U pacijenata s negativnim hemokulturama, dijagnoza se postavlja serološkim testiranjem ili PCR dokazom vrste roda Bartonella u tkivu srčanih zalistaka.

CARRIÓNOVA BOLEST (OROYA VRUĆICA I VERRUGA PERUANA)

Carriónova bolest je bifazičnog tijeka, a uzrokovana je B. bacilliformis. Prenosi se pješčanim muhama na području doline Anda u Peruu, Ekvadoru i Kolumbiji.

• Oroya vrućica predstavlja početnu, bakterijemičnu, sistemsku formu, dok je verruga peruana kasna faza s eruptivnim manifestacijama.
• Oroya vrućica se može prezentirati kao nespecifična bakterijemična febrilna bolest bez anemije ili kao akutna, teška hemolitična anemija s naglim nastupom hepatomegalije i žutice.

– Kod kliničke slike verruge peruane dolazi do pojave crvenih, kožnih vaskularnih lezija različitih veličina nalik na hemangiom, koje se mogu javljati tjednima ili mjesecima nakon sistemske bolesti. Moguća je pojava lezija u slučajevima bez tipične ranije anamneze. Lezije mogu perzistirati mjesecima, pa čak i godinu dana.

• Kod sistemske bolesti uočavaju se tipični bacili unutar eritrocita u razmazima krvi bojenih po Giemsi. Također su pozitivne hemokulture i punktati koštane srži. Serološki testovi mogu isto biti korisni u dijagnostici. Dijagnozu verruge peruane moguće je postaviti pomoću biopsije.

  Opširnije vidi u HPIM-19: Beeching NJ, Corbel MJ: Bruceloza, Pogl. 194e; Jacobs RF, Schutze GE: Tularemija, Pogl. 195, str. 1066; Prentice MB: Kuga i ostale infekcije koje uzrokuje Yersinia, Pogl. 196, str. 1070; i Giladi M, Ephros M: Infekcije koje uzrokuje Bartonella, uključujući bolest mačjeg ogreba, Pogl. 197, str. 1078.