DEFINICIJA I ANAMNEZA

Venska tromboembolija uključuje i duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE). DVT je posljedica nastanka krvnog ugruška u velikim venama, obično nogu. PE je posljedica DVT, tj. putovanja otkinutog krvnog ugruška u arterijski krvotok pluća. U oko polovice pacijenata s DVT-om zdjeličnih vena ili proksimalnom DVT nogu razvije se PE, koja je često asimptomatska. Izolirani trombi u potkoljeničnim venama predstavljaju mnogo manji rizik za PE. Premda su DVT u pravilu povezane sa stvaranjem tromba u nogama i/ili zdjelici, trajni venski katetri, srčani elektrostimulatori i interni kardijalni defibrilatori su odgovorni za povećanje DVT-a u gornjim ekstremitetima. Osim PE, glavna komplikacija DVT-a je postflebitički sindrom, koji uzrokuje kronično oticanje nogu i laganu bolnost zbog oštećenje venskih zalisaka u toj nozi. U svom najtežem obliku, postflebitički sindrom uzrokuje ulceraciju kože. PE je često kobna, obično zbog progresivnog zatajivanja desne srčane klijetke. Kronična tromboembolička plućna hipertenzija je sljedeća dugotrajna komplikacija PE.

Otkriveni su neki genetski rizični faktori, uključujući Leidenov faktor V i mutacija protrombina G20210A, ali smatra se da su oni manjim dijelom odgovorni za vensku tromboemboliju. U medicinska stanja koja povećavaju rizik od venske tromboembolije spadaju rak i sindrom antifosfolipidnih antitijela. Otkriveni su i drugi različiti rizični faktori, uključujući imobilizaciju tijekom dugotrajnog putovanja, pretilost, pušenje, kirurški zahvat, traumu, trudnoću, oralne kontraceptive i hormonsku nadomjesnu terapiju u postmenopauzi.

Masivna PE, s trombozom koja zahvaća najmanje pola pulmonalne vaskulature, često uključuje dispneju, sinkopu, hipotenziju i cijanozu. Submasivna PE uključuje disfunkciju desnog ventrikula kada je sistemski arterijski tlak normalan. Niskorizična PE, koja uključuje normalnu funkciju desnog ventrikula i normalan sistemski arterijski tlak, ima odličnu prognozu.

KLINIČKA OBRADA

Anamneza

DVT se obično očituje sve izraženijom laganom bolnošću u donjem dijelu potkoljenice. Što se tiče PE, dispneja je najčešće prvi simptom. Bol u prsištu, kašalj ili hemoptize mogu ukazati na infarkt pluća s iritacijom pleure. Sinkopa se može javiti kod opsežne PE.

Fizikalni pregled

Tahipneja i tahikardija su česte kod PE. Subfebrilitet, distendirane vratne vene, te naglašen P₂ pri auskultaciji srca mogući su nalazi. Hipotenzija i cijanoza upućuju na opsežnu PE. Fizikalni pregled kod DVT-a može otkriti samo blagu osjetljivost na dodir ili bolnost potkoljenice. Međutim, kod opsežne DVT, može se zapaziti značajni čvrsti edem i osjetljivost na dodir u preponi.

Laboratorijske pretrage

Normalna vrijednost d-dimera (<500 µg/ml–koristi se ELISA) u biti otkriva PE u pacijenata s niskom do umjerenom vjerojatnošću za PE, premda hospitalizirani bolesnici često imaju povišenu razinu d-dimera zbog drugih patoloških procesa. Premda se kod PE može naći hipoksemija i povećani alveolarno-arterijski gradijent O₂, plinovi u arterijskoj krvi rijetko su od koristi u dijagnosticiranju PE. Povišena razina troponina u serumu, H-FABP (engl. heart-type fatty acid-binding protein) u plazmi, te BNP-a (engl. brain natriuretic peptide) povezana je s povećanim rizikom od komplikacija i mortaliteta kod PE. Elektrokardiogram može pokazati S1Q3T3 kod PE, ali te se promjene ne uočavaju često.

Slikovne pretrage

Ultrazvuk vena može otkriti DVT dokazivanjem gubitak normalne venske kompresibilnosti (stlačivosti). Bolesnicima s DVT-om u kojih ultrazvučne pretrage vena nisu potvrdile dijagnozu, može se uraditi CT ili MR radi procjene DVT-a. Oko 50% bolesnika s PE nema radiološki (slikovno) dokazanu DVT.

Kod PE, obično je RTG pluća i srca uredan. Premda nisu čest nalaz, fokalna oligemija i periferno smještena trokutasta zasjenjenja na RTG-u pluća su opće poznati nalazi kod PE. CT toraksa s IV kontrastom postala je prva dijagnostička radiološka pretraga za PE. Ventilacijsko-perfuzijska scintigrafija pluća prvenstveno se primjenjuje u osoba koje ne podnose IV kontraste. Transtorakalna ehokardiografija je dragocjena pretraga za procjenu hipokineze desne srčane kljetke kod umjerene i velike PE, ali u pravilu nije od koristi u dijagnosticiranju PE. Transezofagealna ehokardiografija može poslužiti za otkrivanje velike centralne PE u slučajevima kada se ne može uraditi CT toraksa s IV kontrastom (npr. zbog renalne insuficijencije ili teške alergije na kontrast). Otkad je u dijagnostiku PE uveden CT toraksa s kontrastom, rijetko se primjenjuje plućna angiografija.

Integrirani dijagnostički pristup

Integrirani dijagnostički pristup koji uzima u obzir kliničku sumnju na DVT i PE je nužan. Osobama koje imaju nisku kliničku vjerojatnost za DVT ili nisku do umjerenu kliničku vjerojatnost za PE, treba odredit d-dimere kako bi se utvrdilo jesu li potrebne daljnje radiološke pretrage. Algoritam radioloških pretraga za DVT i za PE prikazuje Sl. 133-1. Diferencijalna dijagnostika DVT-a uključuje rupturiranu Bakerovu cistu i celulitis. Diferencijalna dijagnostika PE je široka a uključuje pneumoniju, akutni infarkt miokarda i disekciju aorte.

SLIKA 133-1 Radiološke slikovne pretrage korisne u dijagnostici DVT-a i PE. EHO = ehokardiogram.

LIJEČENJE DUBOKA VENSKA TROMBOZA I PLUĆNA TROMBOEMBOLIJA

ANTIKOAGULACIJA Premda antikoagulansi ne otapaju direktno već nastale (postojeće) ugruške kod DVT-a ili PE, oni sprječavaju daljnji rast (širenje) tromba i omogućavaju proces fibrinolize. Postoje tri glavna pristupa za postizanje brze antikoagulacije kod DVT i PE: (1.) parenteralna antikoagulantna terapija s prelaskom na varfarin; (2.) parenteralna antikoagulantna terapija s prelaskom na oralne antikoagulanse kao što je dabigatran ili endoksaban; i (3.) oralna antikoagulantna terapija s rivaroksabanom ili apiksabanom bez parenteralne antikoagulantne terapije.

Tradicionalno se koristi nefrakcionirani heparin (NFH), a cilj je da aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) bude 2–3 puta duže od gornje granice normalne laboratorijske vrijednosti (60-80 s). NFH se u pravilu primjenjuje odjednom u dozi od 80 jedinica/kg a zatim se daje u trajnoj infuziji približno 18 jedinica/kg na sat. Obično je potrebno često podešavati dozu NFH kako bi se postigla i očuvala terapijska vrijednost aPTT. NFH može dovesti do trombocitopenije inducirane heparinom. Međutim, značajna prednost NHF-a je njegov kratak poluvijek života.

Alternative NFH-u za akutnu antikoagulaciju su niskomolekularni heparini (engl. low-molecular-weight heparins = LMWH) kao što su enoksaparin i dalteparin. Laboratorijska kontrola nije potrebna, ali kod oštećenja bubrega i pretilosti dozu treba podesiti. Fondaparin, pentasaharid, je još jedna parenteralna zamjena za NFH koja ne zahtijeva laboratorijsku kontrolu ali traži prilagodbu doze prema tjelesnoj težini i kod renalne insuficijencije. Bolesnicima s trombocitopenijom induciranom heparinom trebalo bi dati direktni inhibitor trombina (npr. argatroban ili bivalirudin).

Nakon što je terapija započeta parenteralnim lijekom, za dugotrajnu (per)oralnu antikoagulaciju u pravilu se propisuje varfarin. Varfarin se može dati ubrzo nakon uvođenja parenteralnog lijeka; međutim, potrebno je najmanje 5 dana da varfarin postigne terapijsku antikoagulaciju. Varfarin se daje s ciljem da se postigne terapijski INR (international normalized ratio = INR) za protrombinsko vrijeme, u pravilu da bude INR 2.0–3.0. Velike su varijacije u potrebnoj dozi varfarina među bolesnicima zbog različite genetike, prehrane i interakcija s drugim lijekovima; obično se počinje s dozom od 5 mg/dan, uz podešavanje doze prema vrijednosti INR-a.

Novi oralni antikoagulansi, uključujući rivaroksaban, apiksaban i dabigatran, imaju prednost jer je njihova terapijska doza fiksna, antikoagulantni učinak postižu brzo, nisu potrebne kontrolne laboratorijske pretrage a imaju manje interakcija s lijekovima i hranom. Međutim, antikoagulantni učinak ovih inhibitora faktora Xa ili inhibitora trombina nije lako poništiti (uz izuzetak dabigatrana čiji je učinak poništio idarucizumab, što dokazuje jedna studija [Pollack C i sur., N Engl J Med 2015;373:511-520]).

Najneugodnija nuspojava antikoagulacijske terapije je hemoragija. U slučaju teške hemoragije zbog terapije NFH-om ili LMWH-om, može se dati protamin da se poništi antikoagulacija. Teško krvarenje nastalo zbog antikoagulantnog učinka varfarina može zaustaviti svježe smrznuta plazma ili krioprecipitat; blaže krvarenje ili izrazito povećan INR može se liječiti vitaminom K. Varfarin bi trebalo izbjegavati kod trudnica.

Antikoagulantna terapija kod inicijalne DVT ili PE traje najmanje 3–6 mjeseci. Pacijenti koji imaju DVT ili PE u sklopu traume, kirurškog zahvata, oni s trajnim centralnim venskim kateterom ili zbog stanja s visokom razinom estrogena, imaju nisku stopu recidiva nakon 3–6 mjeseci antikoagulantne terapije. Međutim, stopa recidiva je visoka u pacijenata s rakom ili idiopatskom, neprovociranom DVT ili PE, pa treba razmotriti dugotrajnu antikoagulantnu terapiju. Recidivirajuća DVT ili PE u pravilu zahtijeva doživotnu antikoagulantnu terapiju.

OSTALI NAČINI LIJEČENJA

Premda je antikoagulacija temeljna terapija venske tromboembolije, mogu se primijeniti i dodatni načini liječenja, uzimajući u obzir stratifikaciju rizika (Sl. 133-2). Ako tromboza recidivira unatoč odgovarajućoj antikoagulantnoj terapiji ili su antikoagulansi kontraindicirani zbog aktivnog krvarenja, može se ugraditi filter u donju šuplju venu. Fibrinolitičku terapiju (često s tkivnim aktivatorom plazminogena = tPA) bi trebalo razmotriti za PE koja uzrokuje zatajivanje desnog srca, premda je opasnost od krvarenja velika. U slučaju opsežne PE također se može razmotriti kirurška ili kateterska embolektomija. Bolesnicima s opsežnom femoralnom, iliofemoralnom DVT ili DVT gornjih udova, može se uraditi tromboliza kroz kateter niskom dozom trombolitika.

SLIKA 133-2 Akutno liječenje plućne tromboembolije. VCI = vena cava inferior; DK = desna klijetka.

Ako bolesnik s PE razvije kroničnu tromboemboličku plućnu hipertenziju, može se izvršiti kirurški zahvat (plućna tromboendarterektomija).

Kako bi se smanjila težina posttrombotičkog sindroma mogu se koristiti dokoljenične elastične čarape kroz 2 godine poslije DVT-a.

Prevencija DVT i PE kod hospitaliziranih bolesnika obično se provodi niskim dozama NFH ili LMWH. Nakon onkološke operacije ili ortopedske zamjene kuka farmakološka profilaksa obično se provodi najmanje 4 tjedna.

Opširnije vidi u Goldhaber SZ: Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Thromboembolism, Pogl. 300, str. 1631, u HPIM-19.