DEFINICIJA

Primarne imunodeficijencije su genetske bolesti koje mogu zahvatiti sve moguće aspekte imunološkog odgovora, od urođenog do stečenog, kao i diferencijaciju stanica, efektorsku funkciju i imunološku regulaciju (Tbl. 157-1). Posljedice primarnih imunodeficijencija široko variraju ovisno o ulogama defektivnih molekula te uključuju izloženost patogenim i oportunističkim infekcijama, te imunopatološke odgovore kao što su alergije, limfoproliferacije i autoimunost, te povećan rizik od nastanka karcinoma. Lokacija i sijelo infekcije, te uzročni mikroorganizmi često pomažu kliničaru u dijagnozi.

DIJAGNOZA (VIDI Tablicu 157-2)

KLASIFIKACIJA (Tablica 157-1)

DEFICIJENCIJE UROĐENOG IMUNOLOŠKOG SUSTAVA

Čine ~10% svih primarnih imunodeficijencijas (Tbl. 157-1).

DEFICIJENCIJE STEČENOG IMUNOLOŠKOG SUSTAVA

Sindromi deficijencije T-limfocita

Teška kombinirana imunodeficijencija (TKID) Grupa rijetkih primarnih imunodeficijencija karakterizirana izrazitom blokadom u razvitku T-stanica kao posljedica određene prirođene deficijencije. Klinička slika se pojavljuje 3–6 mjeseci nakon rođenja. Najčešće kliničke manifestacije su povratna oralna kandidijaza, zaostajanje u razvoju, dugotrajni proljev, infekcije Pneumocystis jirovecii. Identificirano je šest uzročnih mehanizma:

• Deficijencija citokinske signalizacije: Najčešći TKID koji čini 40–50% slučajeva s nedostatkom T i NK stanica. Ovi pacijenti imaju deficijenciju u receptoru za gama lanac koji dijele nekoliko citokinskih receptora (interleukini 2, 4, 7, 9, 15, 21). Isti fenotip kao kod X-vezanog TKID-a se može naslijediti kao autosomna recesivna bolest zbog mutacije u genu za JAK3 kinaza protein.
• Deficijencija metabolizma purina: kod oprilike 20% pacijenata s TKID-om nedostaje adenozin deaminaza (ADA) zbog mutacije u ADA genu.
• Neispravna preraspodjela receptora T- i B-stanica: čine ~20–30% slučajeva TKID-a. Glavne deficijencije uključuju gene za aktivaciju rekombinaze (RAG-1, RAG-2), DNK-ovisne protein kinaze, DNK ligaze 4 i Cernunnos deficijencija.
• Neispravna signalizacija receptora T-stanica u timusu: Rijetke deficijencije u CD3 podjedicama povezane s TCR i CD45.
• Retikularna disgeneza: Izuzetno rijetka. Posljedica deficijencije adenilatne kinaze 2.
• Neispravan izlazak limfocita: Neispravan izlazak T stanica iz timusa koji nastaje zbog deficijencija koronina-1A.

LIJEČENJE TEŠKA KOMBINIRANA IMUNODEFICIJENCIJA

Kurativan tretman temelji se na transplataciji hematopoetskih matičnih stanica (HMS).

Ostale primarne imunodeficijencije vezane uz T-limfocite

• DiGeorgeov sindrom: nedostatan razvoj timusa
• Hiper-IgE sindrom
• Deficijencija liganda CD40
• Wiskott-Aldrichov sindrom
• Ataksija-teleangiektazija i ostale deficijencije popravka DNK

LIJEČENJE OSTALE PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE VEZANE UZ T-LIMFOCITE

Liječenje je složeno i uvelike se istražuje. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica dolazi u obzir kod nekih bolesti. Živa cjepiva i transfuzije krvi koje sadrže žive T stanice moraju se izbjegavati. Profilaksa protiv P. jurovecii pneumonije mora se razmotriti kod pacijenata s teškom deficijencijom T-stanica.

Sindromi deficijencije B-limfocita

Deficijencije koje utječu na B stanice su najčešće primarne imunodeficijencije i čine oko 60-70% svih slučajeva. Proizvodnja defektnih antitijela pogoduje razvoju invazivnih piogenih bakterijskih infekcija, kao i recidivirajućim infekcijama sinusa i pluća. Potpuni izostanak proizvodnje antitijela (agamaglobulinemija) omogućava širenje enterovirusnih infekcija koje uzrokuju meningoencefalitis, hepatitis i bolest nalik dermatomiozitisu. Dijagnoza se postavlja određivanjem razine Ig u serumu.

• Agamaglobulinemija: Nastaje zbog X-vezane mutacije gena za Brutonovu tirozin kinazu (Btk) u 85% slučajeva.
• Hiper IgM: Kod većine bolesnika ovaj sindrom nastaje zbog X-vezanog defekta u genu koji kodira ligand CD40. Pacijenti imaju normalnu ili povećanu razinu serumskog IgM s niskom razinom ili bez IgG i IgA.
• Obična varijabilna imunodeficijencija (OVID): Heterogena skupina sindroma karakteriziranih niskom serumskom razinom jednog ili više Ig izotipa. Procjenjuje se da je pevalencija 1 na 20.000. Osim infekcija, pacijenti mogu razvijati limfoproliferaciju, granulomatozne lezije, kolitis, autoimune bolesti posredovane protutijelima i limfome.
• Izolirana deficijencija IgA: Najčešća imunodeficijencija; zahvaća 1 od 600 ljudi. Većina osoba s ovim poremećajem nema povećanu sklonost infekcijama; protutijela protiv IgA mogu dovesti do anafilaksije tijekom transfuzije krvi ili plazme; može napredovati u OVID.
• Selektivna deficijencija protutijela protiv polisaharidnih antigena.

LIJEČENJE SINDROM DEFICIJENCIJE B-LIMFOCITA/IMUNOGLOBULINA

Intravenska primjena imunoglobulina (daju se samo bolesnicima koji imaju ponavljane bakterijske infekcije i snižene vrijednosti IgG):

• početna doza je 400–500 mg/kg svakih 3–4 tjedna
• podesiti dozu tako da razina IgG bude 800 mg/dL
• supkutana primjena, obično jednom tjedno, može se razmotriti kod odabranih pacijenta.

REGULATORNI DEFEKTI

Rijetke, ali sve veći broj opisanih primarnih imunodeficijencija koje uzrokuju homeostatsku disregulaciju imunološkog sustava same ili u kombinaciji s povećanom osjetljivošću na infekciju (Tbl. 157-1).

Opširnije vidi u Fischer A: Primary Immune Deficiency Diseases, Pogl. 374, str. 2103, u HPIM-19.