MIKROBIOLOGIJA

·  Enterovirusi su tako nazvani zbog njihove sposobnosti da se umnožavaju u probavnom sustavu, ali obično ne uzrokuju gastroenteritis.

·  Enterovirusi su članovi obitelji Picornaviridae i obuhvaćaju >100 ljudskih serotipova: 3 serotipa poliovirusa, 21 serotip coxsackievirusa A, 6 serotipova coxsackievirus B, 28 serotipova echovirusa, enteroviruse 68–71 i više enterovirusa (počevši s enterovirusom tipa 73) nedavno identificiranih molekularnim tehnikama. U SAD-u, coxsackievirus B1 i echovirusi 18, 9 i 6 uzrokuju ~50% svih enterovirusnih infekcija.

PATOGENEZA

·  Studije koje su proučavale infekcije poliovirusom čine osnovu našeg razumijevanja patogeneze enterovirusnih infekcija.

·  Nakon ingestije, poliovirus inficira epitelne stanice sluznice probavnog sustava, širi se u regionalne limfne čvorove, uzrokuje viremiju i replicira u retikuloendotelnom sustavu. U nekim slučajevima dolazi do drugog kruga viremije.

·  Virus dospijeva u SŽS ili preko krvotoka ili izravnim širenjem neuronskim putevima.

·  Virus je prisutan u krvi 3–5 dana. Širi se iz orofarinksa u razdoblju do 3 tjedna a iz probavnog sustava do 12 tjedana nakon infekcije. Bolesnici s hipogamaglobulinemijom mogu izlučivati virus >20 godina.

·  Na infekciju se u probavnom sustavu javlja humoralni i sekretorni imunološki odgovor.

EPIDEMIOLOGIJA

·  Enterovirusi uzrokuju bolesti diljem svijeta, posebno u područjima s “pretrpanim” uvjetima i slabom higijenom.

·  Dojenčad i mala djeca najčešće su zaražena i najčešće izlučuju virus.

·  Prijenos se odvija uglavnom fekalno-oralnim putem, ali opisan je prijenos putem zraka kao i transplacentarni prijenos.

·  Razdoblje inkubacije je od 2 do 14 dana, ali obično traje manje od 1 tjedan. Bolesnici su najviše infektivni neposredno prije i nakon nastupa simptoma.

KLINIČKA SLIKA

Poliovirus

Nakon razdoblja inkubacije od 3–6 dana, ~5% bolesnika ima simptome tzv. minor bolesti (abortivnog poliomijelitisa), koja se manifestira vrućicom, slabošću, grloboljom, mialgijama i glavoboljama, što obično prolazi unutar 3 dana.

·  Asimptomatska infekcija: >90% svih infekcija.

·  Aseptični meningitis (neparalitički poliomijelitis): javlja se u ~1% bolesnika. U likvoru se nađe normalna koncentracija glukoze i proteina i limfocitna pleocitoza (s PMN-ima koji ponekad rano prevladavaju).

·  Paralitička bolest: oblik koji se najrjeđe javlja. Počinje ≥1 dan nakon aseptičkog meningitis uz jake bolove leđa, vrata i mišića, te postupnim razvojem motoričke slabosti.

–   Slabost je obično asimetrična i proksimalna a najčešće zahvaća noge. Često su zahvaćeni i ruke te trbušni, prsni i bulbarni mišići.

–   Paraliza se općenito javlja samo tijekom febrilne faze.

–   Fizički pregled se može utvrditi slabost, fascikulacije, smanjenje mišićnog tonusa i smanjeni ili odsutni refleksi u pogođenim područjima. Hiperrefleksija može prethoditi gubitku refleksa. Bulbarna paralize je povezana s disfagijom, otežanim gutanjem sline ili disfonijom.

–   Može se razviti respiratorna insuficijencija zbog aspiracije ili neuroloških oštećenja. Teška medularna infekcija može dovesti do cirkulatornog šoka.

–   U većina bolesnika neke se funkcije oporave, ali oko dvije trećine ima zaostale neurološke posljedice.

·  Poliomijelitis povezan s cjepivom: Procjenjuje se da je rizik od razvoja poliomijelitisa nakon cijepljenja živim oralnim cjepivom 1 slučaj na 2,5 milijuna doza i ~2000 puta veći među imunodeficijentnim osobama, osobito onima s hipo- ili agamaglobulinemijom.

·  Postpolio sindrom: razvija se nova slabost 20–40 godina nakon poliomijelitisa. Početak je podmukao, progresija je spora, a razdoblja platoa može trajati 1–10 godina.

Ostali enterovirusi

Osim poliomijelitisa, u SAD-u svake se godine pojavljuje 5–10 milijuna slučajeva simptomatske enterovirusne bolesti. Više od 50% nepoliovirusnih enterovirusnih infekcija su supkliničke.

·  Nespecifična febrilna bolest (ljetna gripa): Bolesnici imaju akutno povišenu temperaturu, slabost i glavobolju, te povremeno simptome infekcije gornjih dišnih puteva.

–   Bolest prolazi u roku od tjedan dana.

–   Bolest se često javlja tijekom ljeta i rane jeseni.

·  Generalizirana bolest novorođenčadi: Novorođenčad, obično u prvom tjednu života, razvije bolest sličnu bakterijskoj sepsi, s vrućicom, razdražljivošću i letargijom.

–   Komplikacije su miokarditis, hipotenzija, hepatitis, DIK, meningitis i upala pluća.

–   Ako je majka nedavno imala bolest sličnu gripi trebalo bi razmotriti ovu bolest.

·  Aseptični meningitis i encefalitis: Enterovirusi uzrokuju 90% slučajeva aseptičnog meningitisa u djece i mladih u kojih se može identificirati etiološki agens. Enterovirusi uzrokuju 10–35% slučajeva virusnih encefalitisa.

–   Bolesnici imaju akutni početak vrućice, zimicu, glavobolju, fotofobiju, mučninu, povraćanje i meningealne znakove. Mogu se pojaviti proljev, osip, mialgija, pleurodnija, miokarditis i herpangina. Encefalitis je mnogo rjeđi i obično je blag, s izvrsnom prognozom u inače zdravih osoba.

–   U likvoru se nađe pleocitoza, s PMN koji ponekad prevladavaju u ranoj fazi, ali unutar 24 h počnu dominirati limfociti unutar. Ukupni broj stanica obično ne prelazi 1000/μL. Razina glukoze i proteina u likvoru tipično je normalna.

–   Simptomi nestaju unutar 1 tjedan, ali poremećaji u likvoru traju dulje.

·  Pleurodnija (Bornholmska bolest): Bolesnici imaju akutni početak vrućice povezane sa grčevitim bolovima u prsima (češće u odraslih osoba) ili bol u gornjem trbuhu (češće među djecom) koji obično traju 15–30 min. Vrućica se smanjuje sa slabljenjem boli.

–   Coxsackievirus B je najčešći uzročnik.

–   Bolest traje nekoliko dana i može se liječiti nesteroidnim antireumaticima i primjenom toplih obloga na zahvaćene mišiće.

·  Miokarditis i perikarditis: Enterovirusi (npr. Coxsackievirus B) uzrokuju do jedne trećine slučajeva akutnog miokarditisa. Bolesnici imaju simptome infekcije gornjih dišnih puteva nakon čega slijede vrućica, bol u prsima, dispneja, aritmije a ponekad i zatajenje srca.

–   Bolest se najčešće javlja u novorođenčadi (koja su najteže bolesna), adolescenata i mladih.

–   Može biti prisutno i perikardijsko trenje, abnormalnosti ST-segmenta i T-vala u EKG-u i povećana razina serumskih miokardijskih enzima.

–   Do 10% bolesnika razvija kroničnu dilatacijsku kardiomiopatiju.

·  Egzantemi: Enterovirusna infekcija vodeći je uzrok osipa među djecom u ljeto i jesen. Često ih uzrokuju Echovirus 9 i 16.

·  Bolest šake, stopala i usta: uglavnom je uzrokuju coxsackievirus A16 i enterovirus 71. Bolesnici imaju vrućicu, anoreksiju i slabost, nakon čega slijedi grlobolja i vezikule na bukalnoj sluznici, jeziku i dorzumu ili dlanovima ruku a povremeno i na nepcu, uvuli, tonzilarnim lukovima ili na nogama.

–   Bolest je vrlo zarazna, sa stopom pobola od gotovo 100% među malom djecom. Simptomi nestaju unutar tjedan dana.

–   Epidemija infekcije enterovirusom 71 dogodila se u Tajvanu 1998. i u Kini 2008.–2010. a ova posljednja je rezultirala s ~500.000 slučajeva infekcije i 126 smrtnih slučajeva. Te epidemije bile su povezane s bolestima SŽS (npr. encefalitis malog mozga, napadajima), miokarditisom i plućnim krvarenjem. Smrtni slučajevi su zabilježeni prvenstveno u djece ≤5 godina.

·  Herpangina: obično je uzrokuje infekcija coxsackievirusom A. Bolesnici imaju vrućicu, upalu grla, odinofagija, i sivobijele papulovesikularne lezije s eritematoznom bazom koje ulceriraju a smještene su u stražnjem dijelu usta.

–   Lezije mogu trajati tjednima.

–   Za razliku od stomatitisa koji uzrokuje herpes simplex, enterovirusna herpangina nije povezana s gingivitisom.

·  Akutni hemoragični konjunktivitis: povezan je s enterovirusom 70 i coxsackievirusom A24. Bolesnici imaju akutni početak teške boli u očima, zamagljen vid, fotofobiju i vodenasti iscjedak iz oka. Izraženi su edem, kemoza i subkonjunktivalno krvarenje. Simptomi nestaju unutar 10 dana.

DIJAGNOZA

·  Enterovirus se može izolirati iz obriska ždrijela ili rektuma, stolice i/ili primarno sterilnih tjelesnih tekućina.

–   Pozitivni rezultati testiranja primarno sterilnih tjelesnih tekućina, kao što su likvor i serum, potvrđuju dijagnozu.

–   Nasuprot tome, pozitivne kulture stolice i obriska ždrijela mogu jednostavno biti odraz kolonizacije.

·  Općenito, serotipizacija nije klinički korisna osim ako se koristi za epidemiološka istraživanja.

·  PCR detektira sve serotipove koji inficiraju ljude, s visokom osjetljivošću (70–100%) i specifičnošću (>80%).

–   Manje je vjerojatno da će PCR uzorka likvora biti pozitivan ako bolesnik ima meningitis ≥3 dana ili kada se radi o infekciji enterovirusom 71.

–   PCR seruma je također koristan kada se radi o diseminiranoj bolesti.

·  Većina enterovirusnih bolesti prolazi spontano, ali primjena imunoglobulina može pomoći u bolesnika s defektima γ globulina i kroničnom infekcijom.

PREVENCIJA I ERADIKACIJA

·  Nozokomijalni prijenos enterovirusa tijekom epidemije sprečavaju se higijenom ruku, upotrebom ogrtača i rukavica, te mjerama predostrožnosti koje se inače koriste u slučaju crijevnih infekcija (7 dana nakon pojave bolesti).

·  Dostupnost cjepiva za poliovirus i provedba programa za suzbijanje dječje paralize uglavnom su eradicirali bolest uzrokovanu divljim tipom poliovirusa. Od 293 slučajeva u 2012, 85% je bilo iz Nigerije, Pakistana i Afganistana—jedinih zemalja u kojima je polio ostao endemski. Pojavljuju se i epidemije i sporadični slučajevi bolesti uzrokovani poliovirusom iz cjepiva.

·  Oba cjepiva, oralno poliovirusno cjepivo (OPV) i inaktivirano poliovirusno cjepivo (IPV), potiču stvaranje IgG i IgA protutijela koja traju najmanje 5 godina.

·  Većina zemalja u razvoju, osobito onih u kojima se iavlja perzistentni divlji tip poliomijelitisa, koristi OPV zbog nižih troškova i jednostavnosti primjene. Poteškoćama u iskorjenjivanju doprinosi suboptimalna stopa serokonverzije među djecom u zemljama s niskim dohotkom, čak i nakon višestrukih doza OPV.

·  Većina industrijaliziranih zemalja usvojila je programe cijepljenja djece IPV cjepivom.

–   Necijepljene odrasle osobe u Sjedinjenim Državama ne trebaju rutinsko cijepljenje protiv poliovirusa, ali bi trebale primiti tri doze IPV (druga doza 1–2 mjeseca nakon prve te zadnja doze 6–12 mjeseci kasnije) ako putuju u endemska područja u kojima je prisutan polio ili kada mogu biti izloženi divljom tipu poliovirusa u njihovim zajednicama ili na radnim mjestima.

–   Odrasli s povećanim rizikom od izloženosti koji su primarno cijepljeni  trebaju dobiti jednu dozu IPV-a. 

Opširnije vidi u Cohen JI: Enterovirus, Parechovirus, and Reovirus Infections, Pogl. 228, str. 1289, u HPIM-19.