194. Miastenija gravis

Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.

Prijevod: Marina Milošević, dr. med.

Autoimuna neuromuskularna bolest koja dovodi do slabosti i zamora skeletnih mišića, uglavnom zbog protutijela na acetilkolinske receptore (AChR) na neuromuskularnoj spojnici (NMS).

KLINIČKA SLIKA

Može se pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi. Simptomi se mijenjaju tijekom dana i provocirani su naporom. Karakteristična raspodjela: kranijalni mišići (kapci, vanjski mišići oka, slabost lica, “nazalan” ili nerazgovijetan govor, disfagija); u 85% slučajeva zahvaćeni su mišići udova (često proksimalno i asimetrično). Refleksi i osjet su normalni. Može biti ograničena samo na vanjske mišiće oka. Komplikacije: aspiracijska pneumonija (slabost bulbarnih mišićia), respiratorna insuficijencija (slabost mišića zida prsnog koša), pogoršanje miastenije zbog primjene lijekova koji blokiraju neuromuskularnu spojnicu (kinoloni, makrolidi, aminoglikozidi, prokainamid, propanolol, nedepolarizirajući miorelaksansi).

PATOFIZIOLOGIJA

Specifična protutijela protiv AChR smanjuju broj dostupnih AChR na NMS. Postsinaptički nabori su mlohavi ili “izravnani”, a posljedica toga je neučinkovit neuromuskularni prijenos. Tijekom ponavljane ili trajne mišićne kontrakcije, smanjenje količine ACh oslobođenenog za živčani podražaj („presinaptičko pražnjenje“, normalna pojava), u kombinaciji sa specifičnim smanjenjem postsinaptičkih AChR, dovodi do patološkog umora. Timus je patološki promijenjen u 75% bolesnika (65% hiperplazija, 10% timom). Istodobno bolesnik može imati i druge autoimune bolesti: Hashimotov tireoiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematodes.

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Lambert-Eatonov sindrom (protutijela na kalcijeve kanale na presinaptičkim završecima motornog živca): smanjeno otpuštanje ACh; može biti povezano s malignomom

Neurastenija: slabost/umor bez organske bolesti u podlozi

Miastenija inducirana lijekovima: penicilamin može uzrokovati miasteniju gravis; povlači se nekoliko tjedana ili mjeseci nakon ukidanja lijeka.

Botulizam: toksin inhibira presinaptičko otpuštanje Ach; najčešće unesen hranom.

Dvoslike uzrokovane intrakranijskom tvorbom: pritisak na živace vanjskih očnih mišića ili lezije u moždanom deblu koje zahvaćaju jezgre kranijalnih živaca

Hipertireoza

Progresivna vanjska oftalmoplegija: prisutna kod rijetkih mitohondrijskih poremećaja koji se mogu otkriti biopsijom mišića

LABORATORIJSKE PRETRAGE

AChR protutijela: razina nije u korelaciji s težinom bolesti; 85% svih bolesnika s MG je pozitivno; samo je 50% bolesnika s očnom simptomatologijom pozitivno; pozitivna protutijela imaju dijagnostičku vrijednost. Protutijela na kinazu specifičnu za mišiće (engl. MuSK) su prisutna i u 40% bolesnika s generaliziranom MG s negativnim protutijelima na AchR.
Tenzilonski (edrofonij) test: kratkodjelujuća antikolinesteraza—prati se brzo i prolazno poboljšanje mišićne snage; događaju se lažno pozitivni (odgovor na placebo, bolest motoneurona) i lažno negativni testovi. Intravenska primjena atropina je indicirana u slučaju pojave bradikardije.
EMG: niskofrekventna (2-4 Hz) uzastopna stimulacija dovodi do brzog pada amplitude (>10-15%) evociranih) motoričkih odgovora.
CT/MR prsnog koša: traži se timom.
Razmotriti laboratorijske pretrage štitnjače i druge testove (npr. ANA) za pridruženu autoimunu bolest.
Mjerenja bazalne respiratorne funkcije mogu biti korisna.

LIJEČENJE MIASTENIJA GRAVIS (VIDI SL. 194-1)

SLIKA 194-1 Algoritam za liječenje miastenije gravis. FVC = forsirani vitalni kapacitet.

Antikolinesterazni lijek piridostigmin (Mestinon) titrirati da pomogne bolesniku s fiziološkim aktivnostima (žvakanje, gutanje, snaga u naporu); početna doza je obično 30–60 mg 3–4 puta na dan; tablete dugog djelovanja pomažu noću, ali zbog promjenljive apsorpcije nisu pouzdane danju. Muskarinske nuspojave (proljev, grčevi u trbuhu, salivacija, mučnina) blokiraju se atropin/difenoksilatom ili loperamidom ukoliko je potrebno.
Plazmafereza i IV imunoglobulini (IVIg; 400 mg/kg/dan kroz 5 dana] pružaju privremeno olakšanje teško oboljelima; koriste se za poboljšanje stanja prije kirurškog zahvata ili tijekom miastenične krize (vidi ispod).
Timektomija povećava vjerojatnost dugotrajne remisije u odraslih bolesnika (~85% nastupi poboljšanje, ~35% postigne remisiju neovisnu o lijekovima); dobitak je usporeno napredovanje bolesti što traje mjesecima ili godinama; nepoznato je koristi li bolesnicima koji imaju okularni oblik bolesti, djeci i starijima od 55 godina.
Glukokortikoidi su temelj kronične imunosupresivne terapije: prvo se daje prednizon (15–25 mg/d), doza se povećava za 5 mg/d svaka 2–3 dana dok se ne postigne klinički značajno poboljšanje ili doza od 50–60 mg/dan. Visoke se doze primjenjuju 1–3 mjeseca, a zatim se doza smanjuje tako da se lijek daje svaki drugi dan. Imunosupresivi (mikofenolat mofetil, azatioprin, ciklosporin, takrolimus, rituksimab i povremeno ciklofosfamid) mogu omogućiti smanjivanje doze prednizona nužne za dugoročno kontroliranje simptoma.
Miastenična kriza prema definiciji predstavlja pogoršanje slabosti, obično s respiratornom insuficijencijom, koja ugrožava život; nužno je liječenje u jedinici intenzivne skrbi, kao i liječenje IVIg-om ili plazmaferezom kako bi se ubrzao oporavak.