Amenoreja (izostanak menstruacije) može biti primarna ili sekundarna.

Primarna amenoreja je nepojavljivanje menstruacije do:

• 16. godine ili 2 godine nakon početka puberteta
• dobi od oko 14 godina u djevojčica koje nisu prošle kroz pubertet (npr. ubrzani rast i razvoj sekundarnih spolnih osobina)

Sekundarna amenoreja je izostanak menstruacija nakon njihove pojave; obrada amenoreje se obično poduzima nakon izostanka >6 mj.

Patofiziologija

Normalno, hipotalamus stvara izbijanja gonadotropin-otpuštajućeg hormona (GnRH), koji potiče hipofizu na stvaranje gonadotropina (folikul-stimulirajući hormon [FSH] i luteinizirajući hormon [LH]). Gonadotropini stimuliraju jajnike na stvaranje estrogena (uglavnom estradiola), androgena (uglavnom testosterona) i progesterona. Estrogen stimulira endometrij, uzrokujući njegovu proliferaciju. Nakon ovulacije, žuto tijelo stvara progesteron, koji uzrokuje sekrecijsku promjenu endometrija i njegovu pripremu za implantaciju oplođene jajne stanice. Ako do trudnoće ne dođe, stvaranje estrogena i progesterona se smanjuje a endometrij se ljušti menstruacijom.

Kada dio ovog sustava ne radi pravilno, dolazi do disfunkcije jajnika; ciklus gonadotropinima stimuliranog izlučivanja estrogena i ciklič-kih promjena endometrija se prekida pa ne dolazi do menstruacije, do-vodeći do anovulacijske amenoreje. Većina amenoreja, osobito sekundarnih je anovulacijska.

Međutim, do amenoreje može doći kad je ovulacija normalna, kao što je slučaj kad anatomski poremećaji spolnih organa (npr. prirođene anomalije koje sprječavaju otjecanje krvi, intrauterine priraslice [Ashermanov sindrom) sprječavaju normalnu menstruaciju usprkos normalnoj hormonskoj stimulaciji.

Amenoreja se obično dijeli na anovulacijsku (vidi Tablicu 1) i ovulacijsku (vidi Tablicu 2). Svaki oblik ima brojne uzroke, no sveukupno su najčešći uzroci amenoreje

• Trudnoća
• Konstitucijsko kašnjenje puberteta
• Funkcionalna hipotalamička anovulacija (npr. zbog pretjerane tjelovježbe, poremećaja prehrane ili stresa)
• Uzimanje ili zloporaba lijekova (npr. oralnih kontraceptiva, depo-progesterona, antidepresiva ili antipsihotika koji podižu prolaktin)
• Dojenje
• Sindrom policističnih jajnika

Anovulacijska amenoreja: Najčešći uzroci (vidi Tablicu 1) obuhvaćaju prekid osovine hipotalamus-hipofiza-jajnik. Stoga oni uključuju

• Hipotalamičku disfunkciju (osobito funkcionalnu hipotalamičku anovulaciju)
• Hipofiznu disfunkciju
• Prijevremeno zatajenje jajnika
• Endokrine poremećaje koji uzrokuju višak androgena (osobito sindrom policističnih jajnika)

Anovulacijska amenoreja je obično sekundarna, ali može biti primarna ako do ovulacije nikad ne dođe–npr. zbog genskog poremećaja. Ako do ovulacije nikad ne dođe, pubertet i razvoj sekundarnih spolnih osobina su poremećeni.

Ovulacijska amenoreja: Najčešći uzroci (vidi Tablicu 2) obuhvaćaju

• Kromosomske poremećaje
• Druge prirođene anatomske poremećaje spolnih organa koji sprje-čavaju otjecanje menstrualne krvi

Opstruktivni poremećaji su obično praćeni normalnom funkcijom hormona. Takva opstrukcija može dovesti do hematokolposa (nakupljanja menstrualne krvi u rodnici), što može izazvati izbočivanje rodnice, ili do hematometre (nakupljanja krvi u maternici), što može izazvati proširenje maternice ili masu u njoj. Budući da je funkcija jajnika normalna, vanjski spolni organi i druge sekundarne spolne osobine se normalno razvijaju. Neki prirođeni poremećaji (npr. oni praćeni aplazijom ili septumom rodnice) također uzrokuju poremećaje mokraćnog i koštanog sustava.

Neki stečeni anatomski poremećaji, poput stvaranja priraslica endometrija nakon instrumentalnog zahvata ili poslijeporođajnog krvarenja (Ashermanov sindrom) uzrokuju sekundarnu ovulacijsku amenoreju.

TABLICA 1

TABLICA 2

Obrada

Djevojke se obrađuju ako

• Ne pokazuju znakove puberteta (npr. razvoj dojki, ubrzani rast) do dobi od 13½ god.
• U dobi od 14 god. ne postoji pubična dlakavost
• Menarhe nije uslijedila do dobi od 16 god. ili 2 god. nakon početka puberteta (razvoja sekundarnih spolnih osobina)

Ženama reproduktivne dobi nakon izostanka jedne menstruacije treba učiniti pretragu na trudnoću. One se zbog amenoreje obrađuju ako

• Nisu u drugom stanju a menstruacija je izostala za ≥3 mj.
• Imaju <9 menstruacija godišnje
• Imaju iznenadnu promjenu u obrascu pojave menstruacija

ANAMNEZA

Sadašnja anamneza uključuje pitanje o tome da li se menstruacija ikad pojavila (za razlikovanje primarne od sekundarne amenoreje), te ako je, koliko je bolesnica imala godina u vrijeme menarhe, jesu li menstruacije ikad bile redovite, te kada je bila posljednja normalna menstruacija. U anamnezu također spadaju podaci o trajanju i obilnosti krvarenja, postojanju ili nepostojanju cikličke osjetljivosti dojki i promjena raspoloženja, rastu, razvoju i dobi telarhe (razvoja dojki u pubertetu).

Osvrt na druge organske sustave treba obuhvatiti simptome koji ukazuju na moguće uzroke, uključujući galaktoreju, glavobolje i ispade vidnog polja (poremećaji hipofize); zamor, debljanje i nepodnošenje hladnoće (hipotireoza); palpitacije, nervozu, drhtavicu i nepodnošenje topline (hipertireoza); akne, hirzutizam i produbljenje glasa (višak androgena), te u bolesnica sa sekundarnom amenorejom, valove vrućine, suhoću rodnice, poremećaje spavanja, prijelome kostiju i smanjenje libida (nedostatak estrogena). Bolesnice s primarnom amenorejom se pita o simptomima puberteta (npr. razvoju dojki, ubrzanom rastu, postojanju pazušne i pubične dlakavosti), kako bi se moglo odrediti je li došlo do ovulacije.

Ranija anamneza bilježi čimbenike rizika za funkcionalnu talamičku anovulaciju, poput stresa, kronične bolesti, nedavne promjene težine, prehrane ili intenziteta tjelovježbe, te u bolesnica sa sekundarnom amenorejom, čimbenike rizika za Ashermanov sindrom (npr. dilataciju i kiretažu, endometritis, porodničke ozljede, kirurške zahvate na maternici).

Anamneza o lijekovima treba obuhvaćati specifična pitanja o uzimanju lijekova koji utječu na dopamin (npr. antihipertenziva, antipsihotika, opijata, tricikličkih antidepresiva) i spolnih hormona koji mogu izazvati virilizaciju (npr. androgena, estrogena, visokih doza gestagena).

Obiteljska anamneza treba obuhvaćati podatke o visini članova obitelji i o svim slučajevima zakašnjelog puberteta ili genskih poreme-ćaja u članova obitelji.

FIZIKALNI PREGLED

Kliničar bi trebao zabilježiti vitalne znakove, sastav i izgled tijela, uključujući visinu i težinu te izračunati indeks tjelesne mase (body mass index–BMI). Procjenjuju se sekundarne spolne osobine i određu-je razvijenost dojki i pubične dlakavosti uz pomoć Tannerove metode. Ako postoji pazušna i pubična dlakavost, došlo je do adrenarhe.

Dok bolesnica sjedi, kliničar treba provjeriti sekreciju dojki stiskanjem svih dijelova dojke, s početkom na bazi i pomicanjem prema bradavici. Može se opaziti galaktoreja (izlučivanje mlijeka koje nije privremeno povezano s porodom); ona se od drugih vrsta iscjetka iz dojke razlikuje po nalazu masnih kapljica u tekućini uz pomoć mikroskopa na malom povećanju.

Ginekološki pregled se izvodi kako bi se utvrdili anatomski poreme-ćaji spolnih organa; osim očitih poremećaja, izbočeni himen može biti uzrokovan hematokolposom, koji ukazuje na sprječavanje otjecanja. Ginekološki pregled također pomaže u procjeni je li količina estrogena odgovarajuća. U žena nakon puberteta, tanka, blijeda sluznica rodnice bez nabora i pH >6.0 ukazuje na nedostatak estrogena. Nalaz rastezljive cervikalne sluzi obično ukazuje na odgovarajuću količinu estrogena.

Opći pregled se usmjerava na znakove virilizacije, uključujući hirzutizam, ćelavljenje na sljepoočnicama, akne, produbljenje glasa, pove-ćanje mišićne mase, klitoromegaliju (povećanje klitorisa) i defeminizaciju (smanjenje prethodno normalnih sekundarnih spolnih osobina, poput smanjenja dojki i atrofije rodnice). Hipertrihoza (pretjerani rast dlaka na ekstremitetima, glavi i leđima), koja je u nekim obiteljima česta, se razlikuje od pravog hirzutizma koji je obilježen viškom dlaka na gornjoj usnici i bradi i između dojki. Treba zabilježiti promjenu boje kože (npr. žutu kod žutice ili karotenemije, crne mrlje kod acanthosis nigricans).

TUMAČENJE NALAZA

Na osnovi anamneze ne treba isključiti drugo stanje; potrebno je učiniti pretragu na trudnoću.

Kod primarne amenoreje postojanje normalnih sekundarnih spolnih osobina obično odražava normalnu funkciju hormona; amenoreja je obično ovulacijska i u pravilu uzrokovana prirođenom anatomskom opstrukcijom spolnog sustava. Primarna amenoreja praćena poremeće-nim sekundarnim spolnim osobinama je obično anovulacijska (npr. uslijed genskog poremećaja).

Kod sekundarne amenoreje, klinički nalazi ponekad upućuju na mehanizam nastanka.

• Galaktoreja ukazuje na hiperprolaktinemiju (npr. disfunkciju hipofize, uzimanje nekih lijekova); ako također postoje ispadi vidnog polja i glavobolje, u obzir dolaze tumori hipofize.
• Simptomi i znakovi nedostatka estrogena (npr. valovi vrućine, noć-no znojenje, suhoća ili atrofija rodnice) ukazuju na prijevremeno zatajenje jajnika.
• Virilizacija ukazuje na višak androgena (npr. sindrom policističnih jajnika, tumor koji izlučuje androgene, Cushingov sindrom, uzimanje nekih lijekova). Ako bolesnice imaju veliki BMI, acanthosis nigricans, ili oboje, vjerojatno se radi o sindromu policističnih jajnika.

PRETRAGE

Ako djevojke imaju razvijene sekundarne spolne osobine, potrebno je učiniti pretragu na trudnoću kako bi se kao uzrok amenoreje isključi-lo trudnoću i gestacijsku trofoblastičnu bolest. Ženama reproduktivne dobi treba učiniti pretragu na trudnoću nakon izostanka jedne menstruacije.

Pristup primarnoj amenoreji (vidi Sl. 1) se razlikuje od pristupa sekundarnoj amenoreji (vidi Sl. 2), premda ni jedan specifični pristup niti algoritam nije sveopće prihvaćen.

Sl. 1. Obrada primarne amenoreje.

^aNeki kliničari odrečuju razinu LH kada mjere razinu FSH ili kada je razina FSH dvojbena.

^bMoguće konstitucijsko usporenje rasta i puberteta; procjena rasta kostiju.

^cMoguće dijagnoze su funkcijska hipotalamička kronična anovulacija i genetski poremećaji (npr. kronični manjak hormona koji oslobađa gonadotropin- Prader-Willijev sindrom).

^dMoguće dijagnoze su Cushingov sindrom- egzogeni androgeni- kongenitalni androgeni virilizam i sindrom policističnih jajnika.

^eMoguće dijagnoze su Turnerov sindrom i poremećaji karakterizirani s materijalom Y kromosoma.

^fPubična dlakavost može biti rijetka.

DHEAS = dehidroepiandrosteron sulfat; FSH = folikulo-stimulirajući hormon; LH = luteinizirajući hormon.

Sl. 2. Obrada sekundarne amenoreje.

*Neki kliničari istovremeno traže da se odredi razina FSH i LH.

†Kliničari trebaju provjeriti postoji li Y kromosom i radi li se o sindromu lomljivog X.

DHEAS = dehidroepiandrosteron sulfat; FSH = folikulo-stimulirajući hormon; LH = luteinizirajući hormon;

SPCO = sindrom policističnih ovarija; TSH = tiroid-stimulirajući hormon.

Ako simptomi ili znakovi upućuju na specifični poremećaj, mogu biti indicirane specifične pretrage, bez obzira na to što se algoritmom predlaže. Primjerice, bolesnicama s abdominalnim strijama, licem poput punog mjeseca, bizonskom grbom, gojaznošću trupa i tankim ekstremitetima, treba učiniti pretrage na Cushingov sindrom. Bolesnicama s glavoboljama i ispadima vidnog polja ili znakovima disfunkcije hipofize treba učiniti MR.

Ako klinička obrada ukazuje na kroničnu bolest, učine se pretrage funkcije jetre i bubrega i određuje se SE.

Pretrage često obuhvaćaju mjerenje razina hormona. Razine nekih hormona treba ponovno izmjeriti kako bi se rezultati potvrdili. Primjerice, ako je serumski prolaktin visok, treba ga izmjeriti ponovno; ako je serumski FSH visok, treba ga izmjeriti barem dva puta u razmaku od mjesec dana. Amenoreja s visokim razinama FSH (hipergonadotropni hipogonadizam) ukazuje na disfunkciju jajnika; amenoreja s niskim razinama FSH (hipogonadotropni hipogonadizam) ukazuje na disfunkciju hipotalamusa ili hipofize.

Ako bolesnice imaju sekundarnu amenoreju bez virilizacije i normalne razine prolaktina i FSH te normalnu funkciju štitnjače, može se učiniti proba estrogenom i gestagenom kako bi se stimuliralo abrupcijsko krvarenje. Proba započinje primjenom medroksiprogesterona u dozi od 5 do 10 mg po. 1×/dan ili drugog gestagena 7 do 10 dana.

• Ako dođe do krvarenja, amenoreja vjerojatno nije uzrokovana promjenom endometrija (npr. Ashermanovim sindromom) niti opstrukcijom otjecanja krvi a uzrok je vjerojatno hipotalamičko-hipofizna disfunkcija, zatajenje jajnika ili višak estrogena.
• Ako do krvarenja ne dođe, primjenjuje se estrogen (npr. konjugirani konjski estrogen u dozi od 1.25 mg, estradiol od 2 mg) 1×/dan kroz 21 dana, nakon čega slijedi medroksiprogesteron u dozi od 10 mg po. 1×/dan ili drugi gestagen 7 do 10 dana. Izostanak krvarenja ukazuje na promjenu endometrija ili opstrukciju otjecanja krvi.

Međutim, budući da ova proba traje tjednima a rezultati ne moraju biti točni, dijagnoza nekih ozbiljnih stanja može biti značajno odgođe-na, zbog čega prije ili tijekom probe u obzir dolazi izvođenje MR.

Blago povišene razine testosterona ili dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS) ukazuju na sindrom policističnih jajnika, no razine mogu biti povišene u žena s disfunkcijom hipotalamusa ili hipofize a ponekad su normalne u hirzutih žena sa sindromom policističnih jajnika. Uzrok povišenih razina se ponekad može utvrditi mjerenjem serumskog LH. Kod sindroma policističnih jajnika su razine cirkulirajućeg LH često povišene, povećavajući omjer LH naprama FSH.

Liječenje je usmjereno na osnovnu bolest; pritom se menstruacije ponekad uspostave. Primjerice, većina opstrukcijskih poremećaja spolnog sustava se liječi kirurškim zahvatom.

Ako postoji Y kromosom, preporučuje se obostrana ooforektomija jer je opasnost od razvoja tumora zametnih stanica jajnika povećana.

Tegobe povezane s amenorejom također može biti potrebno liječiti, uključujući:

• Induciranje ovulacije ako se želi trudnoća
• Liječenje simptoma i dugotrajnih učinaka nedostatka estrogena (npr. osteoporoze)
• Liječenje simptoma viška estrogena (npr. dugotrajnog krvarenja, trajne ili izražene osjetljivosti dojki)
• Smanjenje hirzutizma i dugotrajnih učinaka viška androgena (npr. kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije)