Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni varfarma
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja varfarina?
Varfarin je široko primjenjivani oralni antikoagulans uske terapijske širine u liječenju i prevenciji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije, u prevenciji sustavne embolije kod pacijenata s atrijskom fibrilacijom i umjetnim srčanim zaliscima, prevenciji moždanog udara, ponovnog infarkta ili iznenadne smrti u pacijenata s akutnim infarktom miokarda. Velika interindividualna varijabilnost u odgovoru na terapiju varfarinom može utjecati ili na izostanak antikoagulacijskog učinka ili često potencira niz nuspojava, kao i opasnost od krvarenja. Kao antagonist vitamina K, varfarin smanjuje aktivaciju faktora zgrušavanja II, VII, IX i X, ali i sintezu antikoagulacijskih proteina C i S. Zajedno s varfarinom, fenprokumon i acenokumarol pripadaju istoj skupini lijekova.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje varfarina?
Na doziranje varfarina najznačajnije utječu geni VKORC1i CYP2C9.Enzim vitamin K-epoksid reduktaza kompleks ciljno je mjesto djelovanja varfarina kojeg kodira VKORC1.Jednonukleotidni polimorfizam na poziciji 1639 je supstitucija aminokiseline gvanin u adenin (1639G>A)koji je povezan s povećanom osjetljivošću na varfarin pa nositelji ovog polimorfizma (1639 A/A i A/G)zahtjevaju niže doze varfarina u odnosu na pojedince koji su homozigoti (1639 G/G). CYP2C9kodira za jetreni enzim koji metabolizira varfarin. Na učinkovitost razgradnje lijeka značajno utječu polimorfizmi gena CYP2C92*i 3* koji su najčešće zastupljeni kod populacije europskog i istočno-azijskog porijekla. Utvrđene su genske varijante u genima CYP4F2*3iCYP2Cklastera (rs12777823) koje imaju slabiji utjecaj na doziranje varfarina.
Analiza
Što se analizira?
Da bi se ustanovila optimalna doza lijeka, analiziraju se najučestalije rizične varijante gena VKORC11639G>A, CYP2C9 2*i 3*i CYP4F2 *3. Genska varijanta CYP2Cklastera (rs12777823) je povezana s klinički značajnim učinkom na klirens varfarina u populaciji Afroamerikanaca (uglavnom zapadno-afričkog porijekla).
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije planirane terapije varfarinom kako bi se prilagodilo doziranje i postigao terapijski INR (međunarodno normalizirani omjer) 2-3 te izbjegle nuspojave krvarenja, osobito kod nositelja višestrukih alelnih varijanti. Rizik razvoja komplikacija najveći je u samom početku primjene varfarina.
Posljedice rezultata testova
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke za doziranje varfarina su utemeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPiC)12 imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Pharmacogenetics / Pharmakogenetik / Farmakogenetika
Tablica 1: Preporuke za doziranje varfarina bazirane prema genotipu za odrasle
|
Nositelji genske varijante
|
Doziranje (populacija neafričkog podrijetla)
|
Doziranje (populacija afričkog podrijetla)
|
|
VKORC1 (1639G>A)
|
Doziranje prema farmakogenomskim smjernicama
|
Doziranje prema farmakogenomskim smjernicama
|
|
CYP2C9 *2 *3
|
Doziranje prema farmakogenomskim smjernicama
|
Doziranje prema farmakogenomskim smjernicama
|
|
CYP2C9 *5*6 *8 *11
|
Smanjiti dozu za 15-30 %
|
Smanjiti dozu za 15-30 %
|
|
CYP4F2*3
|
Povećati dozu za 5-10 %
|
/
|
|
CYP2C klastera (rs 12777823)
|
/
|
Smanjiti dozu za 10-25 %
|
|
Nota bene: Primjena genetičkih podataka pri vođenju doziranja može dovesti do lažne sigurnosti. Posebno, doziranje varfarina temeljeno na farmakogenomskom testiranju je visokorizično kod pojedinaca afričkog podrijetla ukoliko su uključene samo genske varijante CYP2C9*2i *3, što je i doista slučaj u većini CYP2C9testova odobrenih od FDA.
|
|
Troškovi
|
Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize gena bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje, iako većina osiguranja za sada ne plaća farmakogenomsko testiranje varfarina.
1 Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation ConsortiumGuidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-629. doi:10.1038/clpt.2011.185
2 Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397-404. doi:10.1002/cpt.668
Farmakogenetika