Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni amitriptilina
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja amitriptilina?
Triciklički antidepresiv amitriptilin je inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina u presinaptičkom neuronu. Dodatno blokira a1 adrenergičke, H1 histaminske, muskarinske i serotoninske receptore. Koristi se za liječenje depresije, anksioznih poremećaja, nokturalne enureze, neuropatske boli te za profilaksu migrene.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje amitriptilina?
Amitriptilin se kao tercijarni amin metabolizira preko enzima CYP2C19 u sekundarni amin nortriptilin. Oboje se dalje metaboliziraju putem enzima CYP2D6 u manje aktivne metabolite. Oba enzima determiniraju učinkovitost i duljinu djelovanja većine tricikličkih antidepresiva. Nekoliko genskih polimorfizama dovode do velike varijabilnosti u enzimatskoj funkciji CYP2C19 i CYP2D6, što može biti značajno za terapijsku učinkovitost amitriptilina.
Analiza
Što se analizira?
Kako bi se odredio fenotip enzima CYP2C19 i CYP2D6, analizira se genotip bolesnika na najučestalije polimorfizme gena CYP2C19 (*2,*3,*17)te gena CYP2D6 (*1XN, *2, *2XN, *3, *4, *5, *6, 9*, *10, *41).
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije planirane terapije amitriptilinom, kako bi se po potrebi prilagodilo doziranje lijeka ili ordinirala zamjenska terapija.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPiC},1 te imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenje amitriptilinom ovisno o fenotipu CYP2D6
|
CYP2D6 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizator (1-20 %)
|
Ne preporučuje se liječenje amitriptilinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2D6 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja amitriptilinom, potrebno je istitrirati početnu dozu lijeka na veću u odnosu na normalne metabolizatore te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
|
Normalni metabolizator (77-88 %)
|
Koristiti lijek prema sažetku opisa svojstava lijeka
|
|
intermedijarni metabolizator (1-13 %)
|
Smanjenje početne doze amitriptilina za 25 %
|
|
Spori metabolizator (1-10 %)
|
Ne preporučuje se liječenje amitriptilinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2D6 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja amitriptilinom, potrebno je smanjiti početnu dozu lijeka za 50 % te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
Tablica 2: Preporuke za liječenje amitriptilinom ovisno o fenotipu CYP2C19
|
CYP2C19 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizator (2-5 %)
|
Ne preporučuje se liječenje amitriptilinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2C19 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja amitriptilinom, potrebno je istitrirati početnu dozu lijeka na veću u odnosu na normalne metabolizatore te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
|
Brzi metabolizator (2-30 %)
|
Ne preporučuje se liječenje amitriptilinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2C19 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja amitriptilinom, potrebno je istitrirati početnu dozu lijeka na veću u odnosu na normalne metabolizatore te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
|
Normalni metabolizator (35-50 %)
|
Započinje se terapija preporučenom početnom dozom
|
|
Intermedijarni metabolizator (18-45 %)
|
Započinje se terapija preporučenom početnom dozom
|
|
Spori metabolizator (2-15 %)
|
Ne preporučuje se liječenje amitriptilinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2C19 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja amitriptilinom, potrebno je smanjiti početnu dozu lijeka za 50 % te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
|
Nota bene: Ukoliko se liječi neuropatska bol, a pacijent je intermedijarni ili spori CYP2D6/CYP2C19metabolizator, ne preporučuje se prilagodba doze zbog već inicijalno propisane niže doze. Pacijente treba nadzirati zbog potencijalnih nuspojava.
|
|
Troškovi
|
Priznavanje povrata troškova za navedenu analizu varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi za određivanje genotipa CYP2C19 i CYP2D6 biti će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
Farmakogenetika
1 Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):37-44. doi:10.1002/cpt.597