Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni takrolimusa
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja takrolimusa?
Takrolimus je imunosupresivni lijek koji se primjenjuje u sprečavanju imunosne reakcije nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica i transplantacije solidnih organa, liječenju glomerulonefritisa te reakciji presatka protiv domaćina (eng. graft-versus host disease). Mehanizam djelovanja takrolimusa je vezivanje za citoplazmatski FK protein 12 T limfocita, pri čemu nastaje proteinski kompleks koji se veže za i inhibira kalcineurin i posljedično suprimira aktivaciju T limfocita.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje takrolimusa?
Pojedine varijante gena CYP3A5povezuju se s različitim metaboliziranjem takrolimusa i određuju tzv. fenotipe metaboliziranja lijeka; ekstenzivni, intermedijarni i spori metabolizatori. Poznavanjem pojedinih varijanti gena CYP3A5moguće je individualno doziranje takrolimusa i prilagođavanje doze sukladno pacijentovom genotipu, odnosno metaboličkom fenotipu.
Analiza
Što se analizira?
Analiziraju se varijante gena CYP3A5. Analizirani aleli definiraju se kao funkcionalni (*1), nefunkcionalni (*3), odnosno aleli nepoznatog značenja (*2, *4, *5). Osobe koje su ekstenzivni metabolizatori imaju oba funkcionalna alela (*1/*1), intermedijarni metabolizatori imaju jedan funkcionalni i jedan nefunkcionalni alel (*1/*3, *1/*6, *1/*7),dok spori metabolizatori imaju oba nefunkcionalna alela (*3/*3, *6/*6, *7/*7, *3/*6, *3/*7, *6/*7).
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije uvođenja terapije takrolimusom.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke se temelje na Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)Guidelines1 i imaju najvišu razinu kliničke značajnosti 1A.
Tablica 1: Preporuke za doziranje takrolimusa ovisno o fenotipu CYP3A5
|
CYP3A5 fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Ekstenzivni metabolizator
|
Povećati početnu dozu 1,5-2 puta u odnosu na preporučenu početnu dozu Ukupna doza ne smije prijeći 0,3 mg/kg/dan
|
|
Intermedijarni metabolizator
|
Povećati početnu dozu 1,5-2 puta u odnosu na preporučenu početnu dozu Ukupna doza ne smije prijeći 0,3 mg/kg/dan
|
|
Spori metabolizator
|
Uvođenje terapije prema standardnim preporukama za doziranje
|
|
Nota bene: Potrebno je pratiti koncentraciju lijeka u pl
|
azmi kod svih fenotipa metabolizatora kako bi se optimalno prilagodila doza lijeka.
|
|
Troškovi
|
Troškovi genetičkog testa će biti refundirani pacijentima s državnim i privatnim osiguranjem ukoliko je testiranje indicirano od strane liječnika. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(1):19-24. doi:10.1002/cpt.113
Farmakogenetika