Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni ibuprofena
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja ibuprofena?
Ibuprofen je nesteroidni lijek s analgetskim, protuupainlm i antipiretskim djelovanjem. Ibuprofen u niskim dozama može se izdati bez liječničkog recepta (over-the-counter) u mnogim zemljama. Njegov mehanizam djelovanja temelji se na inhibiciji biosinteze prostaglandina iz arahidonske kiseline djelovanjem enzima ciklooksigenaze (COX), izoformi 1 i 2. Ibuprofen je neselektivni, reverzibilni inhibitor obje COX izoforme.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje ibuprofena?
Ibuprofen se primarno metabolizira putem enzima CYP2C9. Smanjenje funkcije CYP2C9 usporava eliminaciju ibuprofena iz organizma i produljuje poluvrijeme eliminacije. Poznato je nekoliko varijanti CYP2C9 gena s velikom varijabilnošću u enzimskoj aktivnosti CYP2C9 u populaciji. CYP2C8 ima manju ulogu u eliminaciji ibuprofena, katalizirajući biotransformaciju R-enantiomera1 2.
Analiza
Što se analizira?
Kako bi se odredio metabolizam s obzirom na CYP2C9, preporučuje se utvrđivanje prisutnosti varijanta CYP2C9gena (*2,*3)koje su povezane sa značajno reduciranim kapacitetom enzimske aktivnosti.
CYP2C9 *2alel je snažno povezan s varijantom CYP2C8 *Salela na način da više od 80 % pojedinaca koji imaju CYP2C9*2 alel također imaju i CYP2C8 *Salel u mnogim populacijama što bi dodatno trebalo uzeti u obzir.
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije započinjanja terapije ibuprofenom kako bi se smanjio rizik neželjenih nuspojava kao što su gastrointestinalno krvarenje, hipertenzija, infarkt miokarda, srčano zatajenje i bubrežno oštećenje na način da se prilagodi početna doza ili propiše druga terapija.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)2 te imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenje ibuprofenom ovisno o CYP2C9 genotipu
|
CYP2C9 genotip / fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
CYP2C9*1/*1/ Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
CYP2C9*1/*2/ Intermedijarni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
CYP2C9*1/*3, *2/*2/ Intermedijarni metabolizator
|
Započnite terapiju s najnižom preporučenom dozom i titrirajte do željenog kliničkog učinka ili do najveće preporučene doze s oprezom, osobito u pojedinaca koji imaju rizične faktore koji utječu na eliminaciju lijeka kao što su jetreno oštećenje i starija životna dob
|
|
CYP2C9*2/*3, *3/*3/ Spori metabolizator
|
Započnite terapiju s 25-50 % najniže preporučene doze i oprezno titrirajte do željenog kliničkog učinka ili do najviše 25-50 % od maksimalne preporučene doze. Alternativno, odaberite lijek koji se primarno ne metabolizira putem CYP2C9
|
|
Nota bene: Oprez je potreban u pojedinaca koji nose CYP2C9*2alel s obzirom na poveznicu s CYP2C8*3alelom što može rezultirati smanjenom eliminacijom R (-) ibuprofena i većoj izloženosti osnovnom lijeku.
|
|
Troškovi
|
Priznavanje i povrat troškova za određivanje genotipa CYP2C9varira od države do države. Ukoliko je analiza ordinirana od strane liječnika, troškovi za određivanje genotipa CYP2C9 bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1Mazaleuskaya LL, Theken KN, Gong L, et al. PharmGKB summary: ibuprofen pathways. Pharmacogenet Genomics. 2015;25(2):96-106. doi:10.1097/ FPC.0000000000000113
2Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation ConsortiumGuideline (CPIC) for CYP2C9andNonsteroidal AntiInflammatory Drugs [published online ahead of print, 2020 Mar 19]. Clin Pharmacol Ther. 2020;10.1002/cpt.1830. doi:10.1002/cpt.1830
Farmakogenetika