6-TIOGVANIN
Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni 6-tiogvanina
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja 6-tiogvanina?
6-tiogvanin je citostatski lijek koji se uglavnom koristi u liječenju akutnih i kroničnih limfoidnih neoplazmi i Hodgkinovog limfoma. 6-tiogvanin je analog purinske baze gvanina te kao anti-metabolit zaustavlja sintezu purina te posljedično i sintezu DNA i RNA.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje 6-tiogvanina?
Enzim tiopurin metiltransferaza (TPMT) inaktivira tiogvanin putem metilacije sulfhidrilne skupine. Nedostatak TPMT dovodi do odgođene razgradnje aktivne tvari, pri čemu može doći do teške, po život opasne supresije koštane srži. U gotovo svim populacijama, poznate su varijante gena TPMTkoje dovode do smanjene aktivnosti enzima i stoga je potrebno prilagoditi doziranje da bi se povećala podnošljivost 6-tiogvanina.
NUDT15, nukleozidna difosfataza, enzim je koji katalizira konverziju citotoksičnog metabolita tiogvanin trifosfata (TGTP) u manje toksičan tiogvanin monofosfat. Genetske varijante NUDT15 snažno utječu na toleranciju na tiopurine kod pacijenata koji boluju od akutne limfoblastične leukemije (ALL) i upalnih bolesti crijeva. Smanjena aktivnost NUDT15 također za posljedicu ima akumulaciju toksičnih metabolita koji mogu dovesti do oštećenja funkcije koštane srži (mijelosupresija) s nuspojavama opasnim po život.
Što se analizira?
Analizira se genotip pacijenta na najučestalije klinički relevantne varijante gena TPMT (*2, *3A, *3B, *3Ci *4) koji u kombiniranih (združenih) heterozigota (eng. compound heterozygous) ili homozigota vode do potpunog gubitka aktivnosti enzima TPMT.
Također se analiziraju najučestalije, klinički relevantne varijante gena NUDT15 (*2, *3) koje kombinirane (združene) u heterozigota ili homozigota za posljedicu imaju djelomični ili potpuni gubitak aktivnosti enzima NUDT15.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije planirane terapije sa 6-tiogvaninom da bi se smanjio rizik supresije koštane srži (poremećaj hematopoeze) putem prilagođavanja početne doze ili ordiniranjem alternativnog lijeka. Genski uvjetovana smanjena aktivnost TMPT kao primarni uzrok nepodnošenja tiogvanina češća je u Europljana i Afrikanaca dok rizični aleli u NUDT15objašnjavaju većinu supresija koštane srži povezanih s terapijom tiopurinima u Azijata i Hispanoamerikanaca.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Postupak je temeljen na preporukama smjernica the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)1,2,3 uz najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za liječenjem 6-tiogvaninom ovisno o TPMT genotipu
|
TPMT Genotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Početna doza trebala bi iznositi 50-80 % normalne doze lijeka u nemalignim stanjima. Potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
|
|
Rizična varijanta, recipročni/translokacijski heterozigoti ("compound heterozygous") ili homozigot / Spori metabolizator
|
Za maligna stanja: drastična redukcija inicijalne doze (10-struko reducirana doza i samo 3 dana/tjedno), potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
Za nemaligna stanja: razmotriti alternativnu imunosupresivnu terapiju koja nije iz skupine tiopurina
|
Tablica 2: Preporuke za liječenjem 6-tiogvaninom ovisno o genotipu NUDT15
|
NUDT15 Genotip / Fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Divlji tip / Normalni metabolizator
|
Terapija sukladno uputama o lijeku
|
|
Rizična varijanta, heterozigot / Intermedijarni metabolizator
|
Početna doza trebala bi iznositi 50-80 % prosječne doze lijeka, potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanje mijelosupresije
|
|
Rizična varijanta, recipročni/translokacijski heterozigoti ("compound heterozygous") ili homozigot / Spori metabolizator
|
Za maligna stanja: Smanjenje doze na 25 % od normalne početne doze, potrebno je podešavanje doze s obzirom na stupanj mijelosupresije
Za nemaligna stanja: razmotriti alternativnu imunosupresivnu terapiju koja nije iz skupine tiopurina
|
Troškovi
Priznavanje i povrat troškova za analizu TPMT i NUDT15 varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing [published correction appears in Clin Pharmacol Ther. 2011 Dec;90(6):894]. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(3):387-391. doi:10.1038/clpt.2010.320
2 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(4):324-325. doi:10.1038/clpt.2013.4
3 Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. doi:10.1002/cpt.1304
Farmakogenetika