Acenukumarol

ACENOKUMAROL

Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni acenokumarola

Lijek

Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja acenokumarola?

Acenokumarol je antikoagulans s uskom terapijskom širinom u liječenju i prevenciji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije, u prevenciji sustavne embolije kod pacijenata s atrijskom fibrilacijom i umjetnim srčanim zaliscima, prevenciji moždanog udara, ponovnog infarkta ili iznenadne smrti u pacijenata s akutnim infarktom miokarda. Velika interindividualna varijabilnost u odgovoru na terapiju acenokumarolom može utjecati ili na izostanak antikoagulacijskog učinka ili često potencira niz nuspojava, kao i opasnost od krvarenja. Kao antagonist vitamina K, acenokumarol smanjuje aktivaciju faktora zgrušavanja II, VII, IX i X, ali i sintezu antikoagulacijskih proteina C i S. Za razliku od drugih kumarina varfarina i fenprokumona, acenokumarol ima kraće poluvrijeme eliminacije.

Geni

Koji geni utječu na djelovanje acenokumarola?

Na doziranje acenokumarola najznačajnije utječe gen VKORC1. Enzim vitamin K-epoksid reduktaza kompleks ciljno je mjesto djelovanja acenokumarola kojeg kodira VKORC1.Jednonukleotidni polimorfizam na poziciji 1639 je supstitucija aminokiseline gvanin u adenin (1639G>A)koji je povezan s povećanom osjetljivošću na acenokumarol pa nositelji ovog polimorfizma (1639A/Ai A/Gzahtjevaju niže doze acenokumarola u odnosu na pojedince koji su homozigoti (1639 G/G). CYP2C9 kodira za jetreni enzim koji metabolizira acenokumarol. Na učinkovitost razgradnje lijeka značajno utječu polimorfizmi gena CYP2C92*i 3* koji su najčešće zastupljeni kod populacije europskog i istočno-azijskog porijekla. Utvrđene su varijante u genima CYP4F2*3 i CYP2C klastera (rs12777823) koje imaju minimalan utjecaj na doziranje acenokumarola.

Analiza

Što se analizira?

Da bi se ustanovila optimalna doza lijeka, analiziraju se najučestalije rizične varijante gena VKORC11639G>A.

Indikacije

U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?

Genetički test bi se trebalo provesti prije planirane terapije acenokumarolom kako bi se prilagodilo doziranje i postigao terapijski INR (međunarodno normalizirani omjer) 2-3 te izbjegle nuspojave krvarenja, osobito kod nositelja višestrukih alelnih varijanti. Rizik razvoja komplikacija najveći je u samom početku primjene acenokumarola.

Posljedice rezultata testova

Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?

Preporuke za doziranje acenokumarola ovisno o VKORC1genotipu su utemeljene na smjernicama Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group(DPWG) guidelines1 2 i maju kliničku razinu dokaza 1B.

Tablica 1: Preporuke za liječenje acenokumarolom ovisno o genotipu za odrasle

Genotip

Preporučena terapija

VKORC1 (1639G>A)AA

Početi terapiju s 50 % od standardne početne doze acenokumarola; potrebno je češće praćenje INR-a

VKORC1 (1639G>A) AG

Nema preporuka

CYP2C9 *2, *3

Nema preporuka

CYP2C9 *5, *6, *8, *11

Nema preporuka

CYP4F2*3

Nema preporuka

CYP2C cluster(rs 12777823)

Nema preporuka

Troškovi

Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize gena bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje, iako većina osiguranja za sada ne plaća farmakogenomsko testiranje acenokumarola.

1https://www.knmp.nl/producten/gebruiksrecht-g-standaard/medicatiebewaking-g-standaard/background-information-pharmacogenetics

2 https://www.knmp.nl/downloads/pharmacogenetic-recommendations-november-2018.pdf

Farmakogenetika