Acenukumarol
ACENOKUMAROL
Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni acenokumarola
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja acenokumarola?
Acenokumarol je antikoagulans s uskom terapijskom širinom u liječenju i prevenciji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije, u prevenciji sustavne embolije kod pacijenata s atrijskom fibrilacijom i umjetnim srčanim zaliscima, prevenciji moždanog udara, ponovnog infarkta ili iznenadne smrti u pacijenata s akutnim infarktom miokarda. Velika interindividualna varijabilnost u odgovoru na terapiju acenokumarolom može utjecati ili na izostanak antikoagulacijskog učinka ili često potencira niz nuspojava, kao i opasnost od krvarenja. Kao antagonist vitamina K, acenokumarol smanjuje aktivaciju faktora zgrušavanja II, VII, IX i X, ali i sintezu antikoagulacijskih proteina C i S. Za razliku od drugih kumarina varfarina i fenprokumona, acenokumarol ima kraće poluvrijeme eliminacije.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje acenokumarola?
Na doziranje acenokumarola najznačajnije utječe gen VKORC1. Enzim vitamin K-epoksid reduktaza kompleks ciljno je mjesto djelovanja acenokumarola kojeg kodira VKORC1.Jednonukleotidni polimorfizam na poziciji 1639 je supstitucija aminokiseline gvanin u adenin (1639G>A)koji je povezan s povećanom osjetljivošću na acenokumarol pa nositelji ovog polimorfizma (1639A/Ai A/Gzahtjevaju niže doze acenokumarola u odnosu na pojedince koji su homozigoti (1639 G/G). CYP2C9 kodira za jetreni enzim koji metabolizira acenokumarol. Na učinkovitost razgradnje lijeka značajno utječu polimorfizmi gena CYP2C92*i 3* koji su najčešće zastupljeni kod populacije europskog i istočno-azijskog porijekla. Utvrđene su varijante u genima CYP4F2*3 i CYP2C klastera (rs12777823) koje imaju minimalan utjecaj na doziranje acenokumarola.
Analiza
Što se analizira?
Da bi se ustanovila optimalna doza lijeka, analiziraju se najučestalije rizične varijante gena VKORC11639G>A.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi se trebalo provesti prije planirane terapije acenokumarolom kako bi se prilagodilo doziranje i postigao terapijski INR (međunarodno normalizirani omjer) 2-3 te izbjegle nuspojave krvarenja, osobito kod nositelja višestrukih alelnih varijanti. Rizik razvoja komplikacija najveći je u samom početku primjene acenokumarola.
Posljedice rezultata testova
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke za doziranje acenokumarola ovisno o VKORC1genotipu su utemeljene na smjernicama Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group(DPWG) guidelines1 2 i maju kliničku razinu dokaza 1B.
Tablica 1: Preporuke za liječenje acenokumarolom ovisno o genotipu za odrasle
|
Genotip
|
Preporučena terapija
|
|
VKORC1 (1639G>A)AA
|
Početi terapiju s 50 % od standardne početne doze acenokumarola; potrebno je češće praćenje INR-a
|
|
VKORC1 (1639G>A) AG
|
Nema preporuka
|
|
CYP2C9 *2, *3
|
Nema preporuka
|
|
CYP2C9 *5, *6, *8, *11
|
Nema preporuka
|
|
CYP4F2*3
|
Nema preporuka
|
|
CYP2C cluster(rs 12777823)
|
Nema preporuka
|
Troškovi
Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi analize gena bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje, iako većina osiguranja za sada ne plaća farmakogenomsko testiranje acenokumarola.
1https://www.knmp.nl/producten/gebruiksrecht-g-standaard/medicatiebewaking-g-standaard/background-information-pharmacogenetics
2 https://www.knmp.nl/downloads/pharmacogenetic-recommendations-november-2018.pdf
Farmakogenetika