ENFLURAN
Genetički test za smanjenje rizika pojave maligne hipertermije pri primjeni enflurana
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja enflurana?
Enfluran je siguran hlapljivi inhalacijski anestetik koji se često koristi za indukciju opće anestezije. Njegov mehanizam djelovanja je kompleksan, a uključuje smanjenje provodljivosti skraćivanjem vremena otvaranja kanala na pukotinskim spojevima (gap junctions) i produljujući vrijeme zatvaranja istih. Također aktivira o kalciju ovisnu ATP-azu na sarkoplazmatskom retikulumu povećanjem fluidnosti lipidne membrane. Enfluran se vjerojatno veže na više neurotransmitorskih receptora (poput GABAa, glicinskog i glutamatnog), ionskih kanala te ulazi u interakciju s membranama neurona.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje enflurana?
Za razliku od mnogih drugih lijekova kojima genski polimorfizmi utječu na metabolizam ili ekskreciju, polimorfizmi RYR1 i CACNA1S gena su predisponirajući za tešku i smrtonosnu hipermetaboličku reakciju, čiji simptomi uključuju: rigidnost mišića, visoku tjelesnu temperaturu, tahikardiju. Komplikacije uključuju rabdomiolizu i hiperkalemiju.
Analiza
Što se analizira?
Genotip rajanodinskog receptora izoforme 1 (RYR1) testira se na jedan od 48 nukleotidnih polimorfizama ili jednu deleciju koje su označene kao dijagnostičke mutacije za malignu hipertermiju1 2. alS podjedinica dihidropiridinskog receptora (CACNA1S) se testira za jednu od 2 poznate mutacije koje su dijagnostičke za malignu hipertermiju. Budući da se navedeni geni nasljeđuju autosomno dominantno, heterozigotni genotip navedenih gena smatra se kao dijagnoza sklonosti ka malignoj hipertermiji.
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije početka primjene enflurana kako bi se odredila sklonost ka nastanku maligne hipertermije.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiums (CPIC)2 te imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za primjenu enflurana ovisno o genotipu RYR1 i CACNA1S
|
RYR1 ili CACNA1S fenotip
|
Preporučena terapija
|
|
Osjetljivost za malignu hipertermiju
|
Ne preporučuje se primjena enflurana. Potrebno je korištenje alternativnog anestetika
|
|
Neinformativan
|
Odluka o primjeni enflurana trebala bi se voditi kliničkom slikom, obiteljskom anamnezom, daljnjim genskim testiranjem i ostalim laboratorijskim podatcima
|
|
Nota bene: negativan ili neinformativan rezultat testa se ne smije uzeti kao indikacija za normalan fenotip te se treba razmotriti u kontekstu kliničkih
|
nalaza, obiteljske anamneze i ostalih laboratorijskih nalaza.
Troškovi
Priznavanje povrata troškova za navedenu analizu varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi za određivanje genotipa bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 https://www.em hg.org/d iagnosti c-m utations
2 Gonsalves SG, Dirksen RT, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for the Use of Potent Volatile Anesthetic Agents and Succinylcholine in the Context of RYR1 or CACNA1S Genotypes [published correction appears in Clin Pharmacol Ther. 2019 Dec;106(6):1408]. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(6):1338-1344. doi:10.1002/cpt.1319
Farmakogenetika