Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni karbamazepina
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja karbamazepina?
Karbamazepin je često ordiniran antikonvulzivni lijek. Primjenjuje se u liječenju različitih oblika epilepsije, zatim kod neuropatske boli, bipolarnih poremećaja te kod sindroma ustezanja od alkohola. Karbamazepin suprimira podražljivost živčanih stanica putem blokade natrijskih kanala stanične membrane, te inhibira oslobađanje neurotransmitora glutamata.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje karbamazepina?
Tijekom liječenja karbamazepinom, 5-10 % pacijenata žali se na različite nuspojave, kao što su smetnje središnjeg živčanog sustava, problemi s probavnim sustavom ili hematopoetske promjene. Nadalje, ovaj lijek može kod pacijenata koji su nositelji alela HLA-A*31:01 (gen HLA-A) ili alela HLA-B*15:02(gen HLA-B) izazvati teške imunološke reakcije preosjetljivosti koje se manifestiraju kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (eng. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), makulopapularni osip (eng. maculopapular exanthema, MPE), Steven-Johnsonov sindrom (eng. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksična epidermalna nekroliza (eng. toxic epidermal necrolysis, TEN).
Analiza
Što se analizira?
Analizira se genotip pacijenata, prvenstveno aleli HLA-A*31:01 (gen HLA-A) i HLA-B*15:02 (gen HLA-B) 1A3.
Indikacije
U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije početka liječenja karbamazepinom, kako bi se pravovremeno ordinirala zamjenska terapija i izbjegle teške nuspojave.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)V'1 2 3 za HLA genotip. Preporuke imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za terapiju karbamazepinom ovisno o HLA-A i HLA-B genotipovima
|
HLA genotip
|
Preporučena terapija
|
|
HLA-B*15:02 negativan
HLA-A* 31:01 negativan
|
Korištenje sukladno uputama o lijeku
|
|
HLA-B*15:02 negativan
HLA-A*31:01 pozitivan
|
Preporučuje se primjena zamjenskog lijeka
|
|
HLA-B*15:02 pozitivan
HLA-A*31:01 negativan
|
Preporučuje se primjena zamjenskog lijeka
|
|
HLA-B*15:02 ili HLA-A*31:01 pozitivan (heterozigot, kombinirani heterozigot ili homozigot)
|
Preporučuje se primjena zamjenskog lijeka
|
|
Nota bene: Pacijenti koji su kontinuirano uzimali karbamazepin dulje od 3 mjeseca bez razvijanja kožne reakcije imaju izuzetno niski rizik nuspojava u budućnosti, neovisno o statusu HLA-B*15:02.
|
|
Troškovi
|
Troškovi za određivanje HLA-A i HLA-B genotipova bit će priznati i refundirani za pacijente koji imaju obvezno i privatno osiguranje ukoliko je testiranje zatraženo od strane liječnika. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Amstutz U, Shear NH, Rieder MJ, et al. Recommendations for HLA-B*15:02 and HLA-A*31:01 genetic testing to reduce the risk of carbamazepine-induced hypersensitivity reactions. Epilepsia. 2014;55(4):496-506. doi:10.1111/epi.12564
2 Leckband SG, Kelsoe JR, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and carbamazepine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):324-328. doi:10.1038/clpt.2013.103
3 Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):574-581. doi:10.1002/cpt.1004
Farmakogenetika