KODEIN

Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni kodeina

Lijek

Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja kodeina?

Kodein je polusintetski derivat morfina, spada u skupinu opiodnih lijekova. Ima analgetski, antitusivni učinak i lagano sedirajuće djelovanje. Često se kombinira s drugim lijekovima kao što su paracetamol, acetilsalicilna kiselina ili diklofenak u liječenju umjereno jake do jake boli. U jetri se kodein (oko 10 %) metabolizira preko enzima CYP2D6 u svoj aktivni metabolit morfin. Opioidni učinak oba opijata posredovan je vezanjem na opioidne receptore, pri čemu kodein ima značajno manji afinitet za p-receptor u odnosu na morfin.

Geni

Koji geni utječu na djelovanje kodeina?

Enzim CYP2D6 katalizira demetilaciju kodeina u morfin. Budući da je morfin potentniji opijat od kodeina aktivnost enzima CYP2D6 određuje odnos kodein/morfin i samim time i intenzitet učinka posredovanog ovim lijekovima. Za gen CYP2D6 su poznate brojne varijante koje umanjuju aktivnost enzima, ali i varijante koje su povezane s većom aktivnost enzima (zbog duplikacije gena) što posljedično doprinosi velikoj varijabilnosti u aktivnosti enzima.

Analiza

Što se analizira?

Da bi se ustanovila sposobnost metaboliziranja lijeka, analiziraju se najučestalije varijante gena CYP2D6 koje dovode do smanjenja aktivnosti enzima kao i broj aktivnih kopija gena što u konačnici dovodi do povećane aktivnosti enzima.

Indikacije

U kojim je slučajevima potrebno napraviti test?

Genetički test bi trebalo provesti prije planirane terapije kodeinom kako bi se eventualno prilagodilo doziranje ili primijenio drugi lijek te time spriječile ozbiljne nuspojave. Treba istaknuti da ultra brzi metabolizatori kojima pripadaju djeca do 2 godine starosti¹, dojenčad majki ultrabrzih metabolizatora^{2 3 4} i djeca/mladi podvrgnuti tonzilektomiji predstavljaju skupinu visokog rizika^1,3,4.

Posljedice rezultata testova

Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?

Preporuke su utemeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)smjernicama⁵,⁶ te imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.

Tablica 1: Preporuke za liječenje kodeinom ovisno o fenotipu CYP2D6 gena

Troškovi

Troškovi za određivanje genotipa CYP2D6 bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.

¹Ciszkowski C, Madadi P, Phillips MS, et al. Codeine, ultrarapid-metabolism genotype, and postoperative death. N Engl J Med. 2009;361:827-828. doi:10.1056/NEJMc0904266

² Willmann, S., Edginton, A.N., Coboeken, K., et al. Risk to the breast-fed neonate from codeine treatment to the mother: a quantitative mechanistic modeling study. Clin Pharmacol Ther 2009;86:634-643. doi:10.1038/clpt.2009.151

³Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, et al. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics. 2012;129(5):e1343-e1347. doi:10.1542/peds.2011-2538

⁴Voronov P, Przybylo HJ, Jagannathan N. Apnea in a child after oral codeine: a genetic variant - an ultra-rapid metabolizer. Paediatr Anaesth. 2007:17:684-687. doi:10.1111/j.1460-9592.2006.02182.x

⁵Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(2):321-326. doi:10.1038/clpt.2011.287

⁶Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450 2D6 genotype and codeine therapy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376-382. doi:10.1038/clpt.2013.254

Farmakogenetika