Fenitoin
Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni fenitoina
Lijek
Koje su indikacije za primjenu i mehanizmi djelovanja fenitoina?
Fenitoin se koristi u liječenju epilepsije te poremećaja srčanog ritma. Mehanizam antikonvulzivnog djelovanja fenitoina zasniva se na inhibiciji o naponu-ovisnih natrijskih kanala na membranama stanica središnjeg i perifernog živčanog sustava, što dovodi do stabilizacije membranskog potencijala.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje fenitoina?
Odgovor na liječenje fenitoinom pod značajnim je utjecajem varijacija u HLA-B i CYP2C9 genima. Uz brojne neželjene učinke, teške kožne reakcije preosjetljivosti mogu se javiti kod osoba s HLA-B*15:02 genotipom. HLA-B*15:02 alel veće je učestalosti u Azijata (1-10 %) nego u Europljana (<0,1 %). Ipak, varijante CYP2C9 gena koje mogu dovesti do djelomičnog ili potpunog manjka funkcije CYP2C9, te posljedično do brojnih neželjenih učinaka, uočene su u svim populacijama. CYP2C9 odgovoran je za biotransformaciju fenitoina u jetri.
Analiza
Što se analizira?
Analiziraju se genske varijante HLA-B, HLA-B*15:02(osobito kod Azijata) i genske varijante CYP2C9*2, i CYP2C9*3 kod svih populacija.
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije uvođenja fenitoina u terapiju kako bi se smanjio rizik razvoja neželjenih učinaka na način da se prilagodi doza ili odabere drugi lijek.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Terapijske preporuke navedene u tekstu ispod temelje se na smjernicama Clinical pharmacogenetics implementation consortium Guidelines (CPIC)1 i imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A.
Tablica 1: Preporuke za terapiju fenitoinom ovisno o HLA-B genotipu
|
HLA-B genotip
|
Preporučena terapija
|
|
HLA-B*15:02, negativan
|
Upotreba u skladu s uputama o lijeku
|
|
HLA-B*15:02, heterozigot ili homozigot
|
Upotreba fenitoina nije preporučena
Preporučuje se odabrati drugi lijek
|
|
Tablica 2: Preporuke za terapiju fenitoinom ovisno o fenotipu CYP2C9
|
|
CYP2C9 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Normalan (ekstenzivni) metabolizator (64-91 %)
|
Upotreba u skladu s uputama o lijeku
|
|
Intermedijarni metabolizator (8-36 %)
|
Smanjiti početnu dozu za 25 %
|
|
Spori metabolizator (0,1-4 %)
|
Smanjiti početnu dozu za 50 %
|
|
Nota bene: Učestalost CYP2C9*2and *3alela i diplotipova razlikuje se ovisno o rasnoj i etničkoj pripadnosti1 2.
|
|
Troškovi
|
Troškovi genetičkog testa će biti refundirani pacijentima s državnim i privatnim osiguranjem ukoliko je testiranje indicirano od strane liječnika. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
1 Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9and HLA-B genotypes and phenytoin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(5):542-548. doi:10.1038/clpt.2014.159
2 https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c9RefMaterials
Farmakogenetika