DOKSEPIN
Genetički test za smanjenje rizika pri primjeni doksepina
Lijek
Koje su indikacije i mehanizmi djelovanja doksepina?
Triciklički antidepresiv doksepin je inhibitor ponovne pohrane noradrenalina i serotonina u presinaptičkom neuronu. Također ima antiadrenergička, antihistaminska, antiserotoninska i antikolinergična svojstva. Koristi se za liječenje depresije, anksioznih poremećaja, te za kratkotrajno liječenje nesanice.
Geni
Koji geni utječu na djelovanje doksepina?
Doksepin se kao tercijarni amin metabolizira preko enzima CYP2C19 u sekundarni amin. Oboje se dalje metaboliziraju putem enzima CYP2D6 u manje aktivne metabolite. Oba enzima određuju učinkovitost i duljinu djelovanja doksepina. Nekoliko genskih polimorfizama dovode do velike varijabilnosti u enzimatskoj funkciji CYP2C19 i CYP2D6.
Analiza
Što se analizira?
Kako bi se odredio fenotip enzima CYP2C19 i CYP2D6, analizira se genotip bolesnika na najučestalije polimorfizme gena CYP2C19 (*2,*3,*17) te gena CYP2D6 (*1XN, *2, *2XN, *3r *4, *5, *6, 9*, *10, *41).
Indikacije
U kojim slučajevima je potrebno napraviti test?
Genetički test bi trebalo napraviti prije planirane terapije doksepinom, kako bi se po potrebi prilagodilo doziranje lijeka ili ordinirala zamjenska terapija.
Preporuke
Na koji način se terapija mora prilagoditi rezultatima testa?
Preporuke su temeljene na smjernicama Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPICT1,2 te imaju najvišu kliničku razinu dokaza 1A za CYP2D6te nisku kliničku razinu dokaza 3 za CYP2C19.
Tablica 1: Preporuke za liječenje doksepinom ovisno o fenotipu CYP2D6
|
CYP2D6 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizator (1-20 %)
|
Ne preporučuje se liječenje doksepinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2D6 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja doksepinom, potrebno je istitrirati početnu dozu lijeka na veću u odnosu na normalne metabolizatore te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
| |
|
Normalni metabolizator (77-88 %)
|
Koristiti lijek prema sažetku opisa svojstava lijeka
|
|
Intermedijarni metabolizator (1-13 %)
|
Smanjenje početne doze doksepina za 25 %
|
|
Spori metabolizator (1-10 %)
|
Ne preporučuje se liječenje doksepinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2D6 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja doksepinom, potrebno je smanjiti početnu dozu lijeka za 50 % te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
Tablica 2: Preporuke za liječenje doksepinom ovisno o fenotipu CYP2C19
|
CYP2C19 fenotip (učestalost fenotipa)
|
Preporučena terapija
|
|
Ultrabrzi metabolizator (2-5 %)
|
Ne preporučuje se liječenje doksepinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2C19 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja doksepinom, preporučuje se terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
|
Brzi metabolizator (2-30 %)
|
Ne preporučuje se liječenje doksepinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2C19 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja doksepinom, preporučuje se terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
|
Normalni metabolizator (35-50 %)
|
Započeti terapiju preporučenom početnom dozom
|
|
Intermedijarni metabolizatori (18-45 %)
|
Započeti terapiju preporučenom početnom dozom
|
|
Spori metabolizator (2-15 %)
|
Ne preporučuje se liječenje doksepinom. Potrebno je ordinirati zamjensku terapiju lijekovima koji se ne metaboliziraju CYP2C19 enzimom. Ukoliko postoji opravdanost liječenja doksepinom, potrebno je smanjiti početnu dozu lijeka za 50 % te se preporučuje terapijsko praćenje lijeka radi modifikacije doze
|
Nota bene 1: Ukoliko se pacijent liječi nižim dozama doksepina (npr. zbog insomnije), a da je intermedijarni ili spori CYP2D6 / CYP2C19 metabolizator, ne preporučuje se prilagodba doze zbog već inicijalno propisane niže doze. Pacijente treba nadzirati zbog potencijalnih nuspojava.
Nota bene 2: The Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group je evaluirala preporuke doziranja prema CYP2C19 fenotipu (UM, IM, PM). Zaključili su kako NEMA potrebe za terapijskom intervencijom za ovu interakciju gena i lijeka1 2 3.
Troškovi
Priznavanje povrata troškova za navedenu analizu varira od države do države. Ukoliko je testiranje ordinirano od strane liječnika, troškovi za određivanje genotipa CYP2C19i CYP2D6 bit će priznati i refundirani za bolesnike koji imaju obvezno i privatno osiguranje. Troškovi testiranja neće utjecati na proračun nadležnog liječnika ili institucije u kojoj liječnik radi.
Pharmacogenetics / Pharmakogenetik / Farmakogenetika
1 Hicks JK, Swen JJ, Thorn CF, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(5):402-408. doi:10.1038/clpt.2013.2
2 Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):37-44. doi:10.1002/cpt.597
3 https://www.knmp.nl/downloads/pharmacogenetic-recommendations-august-2019.pdf